Role of GABA-dependent hippocampal network oscillations in anxiety and learned fear

Abstract

Sharp wave-ripples (SW-R) and gamma oscillations are network activity patterns linked to cognition and memory processes. The ventral hippocampus (vHP) is a structure particularly involved in emotional memories and anxiety and displays robust network oscillatory activity, which critically depends on the interplay between GABAergic inhibition and excitation. Dysregulation of the GABAergic system has been connected with anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD). To further understand how hippocampal network oscillations and excitation/inhibition balance are implicated in learned fear and anxiety, I used slice electrophysiology and fear memory tasks in different animal models. Firstly, I observed enhanced ripples and pharmacologically-induced gamma oscillations in the vHP of GAD65 KO mice, an animal model of GABA deficiency that exhibits emotional processing deficits. In addition, SW components were enhanced in the CA3 region but diminished in CA1, a dissociation more prominent after a contextual fear conditioning paradigm. Along with a decreased SW incidence in the CA1 region, CA1 pyramidal neurons exhibited hyperpolarized membrane potential and a trend for faster inhibitory current kinetics. Interestingly, the network oscillatory alterations observed in GAD65 KO mice were not present upon local GAD65 reduction in the ventral HP. Next, I observed enhanced SW-R of the vHP in wild-type mice specifically after adverse training that normalized after fear memory extinction, indicating a potential role of SW-R in the recall of adverse recent memories. Interestingly, reduced CA1 SW incidence was associated with extinction deficits and in combination with similar electrophysiological findings in GAD65 KO mice I would postulate that reduced SW incidence could be a correlate of a predisposition for PTSD-like traits. Last, by pharmacological excitation of different signaling pathways, I could directly connect the reported molecular alterations of cholinergic and glutamatergic systems with the gamma oscillopathy of Fmr1 KO mice, an animal model of Fragile X syndrome that exhibits cognitive impairments and excitation/inhibition imbalance. In conclusion, this study could show alterations in the ventral hippocampal network oscillations in animal models of imbalanced excitation/inhibition and phenotypes of increased anxiety and stress susceptibility and would suggest a potential representation of the environmental adversity in SW-R properties.

Kognitions- und Gedächtnisprozessen verbunden sind. Der ventrale Hippocampus (vHP) ist eine Struktur, die besonders an emotionalen Erinnerungen und Angst beteiligt ist und eine robuste oszillatorische Netzwerkaktivität aufweist, die entscheidend vom Zusammenspiel zwischen GABA-ergischer Hemmung und Erregung abhängt. Eine Dysregulation des GABA-ergen Systems wurde mit Angst und posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) in Verbindung gebracht. Um besser zu verstehen, wie die Oszillationen des Hippocampus-Netzwerks und das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung mit erlernter Angst und Furcht zusammenhängen, habe ich elektrophysiologische Methoden und Furchtgedächtnisaufgaben in verschiedenen Tiermodellen verwendet. Erstens beobachtete ich verstärkte Ripples und pharmakologisch induzierte Gamma-Oszillationen im vHP von GAD65-KO-Mäusen, einem Tiermodell für GABA-Mangel, das Defizite bei der emotionalen Verarbeitung aufweist. Außerdem waren die SW-Komponenten in der CA3-Region verstärkt, in der CA1-Region jedoch vermindert, eine Dissoziation, die nach einem Paradigma der kontextuellen Angstkonditionierung noch deutlicher hervortrat. Zusammen mit einer verringerten SW-Inzidenz in der CA1-Region, zeigten CA1-Pyramidenneuronen ein hyperpolarisiertes Membranpotenzial und einen Trend zu einer schnelleren hemmenden Stromkinetik. Interessanterweise waren die oszillatorischen Veränderungen des Netzwerks, die bei GAD65-KO-Mäusen beobachtet wurden, bei einer lokalen GAD65-Reduktion in der ventralen HP nicht vorhanden. Als Nächstes beobachtete ich bei Wildtyp-Mäusen erhöhte SW-R im vHP, speziell nach einem negativen Training, die sich nach der Löschung des Furchtgedächtnisses normalisierte, was auf eine mögliche Rolle der SW-R beim Abruf negativer Erinnerungen hinweist. Interessanterweise war eine verringerte SW-Inzidenz in CA1 mit Extinktionsdefiziten verbunden, und in Kombination mit ähnlichen elektrophysiologischen Befunden bei GAD65 KO-Mäusen würde ich postulieren, dass eine verringerte SW-Inzidenz ein Korrelat für eine Prädisposition für PTBS-ähnliche Merkmale sein könnte. Schließlich konnte ich durch pharmakologische Anregung verschiedener Signalwege die berichteten molekularen Veränderungen der cholinergen und glutamatergen Systeme direkt mit der Gamma-Oszillopathie von Fmr1-KO-Mäusen, einem Tiermodell des Fragilen-X-Syndroms, das kognitive Beeinträchtigungen und ein Ungleichgewicht von Erregung und Hemmung aufweist, in Verbindung bringen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie Veränderungen in den Oszillationen des ventralen Hippocampus-Netzwerks in Tiermodellen mit unausgeglichener Erregung/Hemmung und Phänotypen erhöhter Angst und Stressanfälligkeit aufzeigen konnte und auf eine potenzielle Darstellung von Umweltbelastungen in den SW-R-Eigenschaften hindeutet.