Maintaining neuroplasticity in a sex-dependent manner during healthy aging : critical role of neuropeptide Y

Abstract

Aging-related cognitive decline is associated with a reduced number of neuropeptide Y (NPY)-expressing interneurons and a loss of cholinergic function in the hippocampus. Furthermore, NPY-expressing local interneurons in the dorsal DG (dDG) are modulated by the cholinergic system and are critically involved in memory formation and storage in male mice. Moreover, sex differences have been shown in synaptic plasticity and neurotransmission. Apart from its direct effects on neuronal functions and plasticity, the sex hormone estrogen interacts with other neuromodulatory systems and alters the use of cognitive resources via the regulation of circuit plasticity and excitability. Two key neuromodulatory systems substantially affected by estrogen are the NPYergic and cholinergic systems. In the current study, I, therefore, investigated with extracellular field potential recordings the effect of NPYergic neurotransmission on MPP-dDG plasticity and its changes during healthy aging, under intact inhibitory neurotransmission, in male and female mice separately. The data of this thesis show that post-synaptic excitability is increased and that theta-burst stimulation-induced long-term potentiation (LTP) at the MPP-dDG synapse in aged male mice is dependent on cholinergic and NPYergic neurotransmission, whereby MPP-dDG LTP depends in aged anestrus females only on the NPYergic neurotransmission. This is indicated by a loss of LTP in aged male mice, which could be restored by increasing the cholinergic activity through physostigmine. Strikingly, this cholinergic effect strictly depends on NPY and could be blocked by a Y1 receptor antagonist, BIBP3226. Moreover, the MPP-dDG LTP deficit could be restored by the NPY application. In contrast, in aged anestrus female mice, post-synaptic excitability is unaltered compared to young low estrus females. LTP is not abolished during healthy aging but is dependent on NPYergic neurotransmission. Interestingly, LTP is independent of Y1-R blockade under moderate cholinergic activation, whereby the cholinergic system does not mediate NPY release in aged and low estrus females. Moreover, the sex differences displayed in post-synaptic excitability and MPP-dDG LTP are also abundant in NPY concentrations and ERK1/2 phosphorylation in the dDG. This is demonstrated by the reduction of NPY concentration but an increase of ERK1/2 phosphorylation in naive-aged male mice. NPY concentrations and ERK1/2 phosphorylation are unaltered upon aging in females. These observations together suggest that NPYergic neurotransmission becomes critical for maintaining and recovering synaptic plasticity in the dDG during healthy aging.

Der altersbedingte kognitive Verfall wird mit einer verringerten Anzahl von Neuropeptid Y (NPY)-exprimierenden Interneuronen und einem Verlust der cholinergen Funktion im Hippocampus in Verbindung gebracht. NPY-exprimierende lokale Interneurone werden im dorsalen Gyrus Dentatus (dDG) durch das cholinerge System moduliert und sind bei männlichen Mäusen entscheidend an der Gedächtnisbildung und -speicherung beteiligt. Darüber hinaus wurden Geschlechtsunterschiede bei der synaptischen Plastizität und der Neurotransmission nachgewiesen. Abgesehen von seinen direkten Auswirkungen auf die neuronalen Funktionen und die Plastizität interagiert das Sexualhormon Östrogen mit anderen neuromodulatorischen Systemen und verändert die Nutzung kognitiver Ressourcen durch die Regulierung der Plastizität und Erregbarkeit von Schaltkreisen. Zwei wichtige neuromodulatorische Systeme, die von Östrogen wesentlich beeinflusst werden, sind das NPY-erge und das cholinerge System. In der vorliegenden Studie untersuchte ich daher mit extrazellulären Feldpotentialableitungen die Wirkung der NPY-ergen Neurotransmission auf die MPP-dDG-Plastizität und deren Veränderungen während des gesunden Alterns bei intakter inhibitorischer Neurotransmission in männlichen und weiblichen Mäusen. Die Daten dieser Arbeit zeigen, dass die postsynaptische Erregbarkeit erhöht ist und die durch Theta-Burst-Stimulation induzierte Langzeitpotenzierung (LTP) an der MPP-dDG-Synapse bei gealterten männlichen Mäusen von der cholinergen und NPY-ergen Neurotransmission abhängt, während das MPP-dDG-LTP bei gealterten Weibchen im Anöstrus nur von der NPY-ergen Neurotransmission abhängt. Dies wird durch einen Verlust des LTPs bei gealterten männlichen Mäusen deutlich, welches durch eine Erhöhung der cholinergen Aktivität durch Physostigmin wiederhergestellt werden kann. Bemerkenswerterweise ist dieser cholinerge Effekt strikt von NPY abhängig und kann durch einen Y1-Rezeptor-Antagonisten, BIBP3226, blockiert werden. Außerdem kann das MPP-dDG-LTP-Defizit durch die NPY-Applikation wiederhergestellt werden. Im Gegensatz dazu ist die postsynaptische Erregbarkeit bei älteren Mäusen im Anöstrus-Stadium im Vergleich zu jungen Mäusen mit niedrigen Östrogenspiegeln unverändert. Das LTP wird während des gesunden Alterns nicht aufgehoben, sondern ist von der NPY-ergen Neurotransmission abhängig. Interessanterweise ist MPP-dDG LTP bei moderater cholinerger Aktivierung unabhängig von der Y1-R-Blockade, wobei das cholinerge System bei weiblichen Mäusen nicht die NPY-Freisetzung vermittelt. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der postsynaptischen Erregbarkeit und des MPP-dDG-LTP sind auch in den NPY-Konzentrationen und der ERK1/2-Phosphorylierung im dDG deutlich zu erkennen. Dies wird durch die Verringerung der NPY-Konzentration, aber einen Anstieg der ERK1/2-Phosphorylierung bei naiven männlichen Mäusen im Alter belegt. Die NPY-Konzentration und die ERK1/2-Phosphorylierung bleiben bei weiblichen Mäusen im Alter unverändert. Diese Beobachtungen deuten zusammengenommen darauf hin, dass die NPY-erge Neurotransmission für die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der synaptischen Plastizität im dDG während des gesunden Alterns entscheidend ist.