Design, Synthese und Charakterisierung neuer Sirtuin Inhibitoren

Abstract

SIRTUINE sind NAD+-abhängige Protein-Deacelasen, die als zentrale Signalproteine in physiologischen Funktionen, sowie altersbedingten und metabolischen Erkrankungen fungieren. Daher sind SIRTUINE interessante Ziele für Medikamente. Es konnte gezeigt werden, dass 3-Aryl-Mercapto-succinylierte Derivate selektive SIRT5-Inhibitoren mit niedrigen Ki-Werten im nM Bereich sind. Außerdem wurden spezifische und hochpotente 3-Aryl-Mercapto-butyryl-SIRT2-Inhibitoren mit niedrigen nM Ki-Werten generiert. Als Ergebnis kinetischer Experimente wurde eine Änderung des Bindungsmodus in Abhängigkeit von der Länge der Acylkette entdeckt. 3-Aryl-Mercapto-nonalyl- oder Palmitoyl Derivate ändern den Bindungsmodus im aktiven Zentrum von SIRT2, der sowohl den hydrophoben Kanal durch die lange Acylkette als auch die Nikotinamidtasche durch die 3-Aryl-Mercapto-Einheit blockiert. Diese Ergebnisse wurden durch Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie, Microscale Thermophorese und Computerstudien bestätigt.

Sirtuins are NAD+-dependent protein deacelases that act as central signaling proteins in physiological functions are attractive drug targets for aging-related and metabolic diseases. We were able to show that 3 aryl mercapto succinylated peptide derivatives yield selective SSIRT5 inhibitors with low nM Ki-values. We also generated specific and highly potent 3 aryl mercapto butyryl SIRT2 Inhibitors with affinities in the low nM range. As a result of kinetic experiments we discovered a change in the binding mode depending on the length of the acyl chain 3 aryl mercapto nonalyl or palmitoyl derivatives are characterized by a switch in the binding mode blocking both the hydrophobic channel by the fatty acyl chain and the nicotinamide pocket by the 3 aryl mercapto moiety. These findings were corroborated by surface plasmon resonance, micro-scale thermophoresis and computer studies.