Posttranskriptionelle Regulation desmosomaler mRNA durch RNA-bindende Proteine

Abstract

Desmosomen vermitteln als Interzellularkontakte einen festen Zusammenhalt in Geweben, die hoher mechanischer Belastung ausgesetzt sind. Als Multiproteinkomplexe zeigen sie einen gewebsspezifischen Aufbau und zugleich eine dynamische Zusammensetzung unter dem Einfluss von Zelldifferenzierung und extrazellulären Signalen. Relativ unbekannt sind bisher Mechanismen der posttranskriptionellen Regulation (PTR) der mRNA der 12 desmosomalen Gene. Hieran sind neben regulatorischen Nukleinsäuren (miRNA, lncRNA) auch RNA-bindende Proteine (RBP) beteiligt. Diese Arbeit schafft einen systematischen Einstieg in die Untersuchung der PTR desmosomaler Gene durch RBP. Eigenschaften der Transkripte und Daten von CLIP-Experimenten liefern zahlreiche Hinweise auf Interaktion mit RBP. Es deutet sich eine Stabilisierung von DSC und PKP2 durch Bindung durch G3BP1, von JUP durch ELAVL1 sowie den Abbau von DSG2 und PKP2 durch TIAL1 über ARE an. Ein Zellverband wird durch ELAVL1 stabilisiert.

As multi-protein complexes, desmosomes establish strong intercellular adhesion in tissues that are exposed to high mechanical stress. Their tissue specific composition varies according to cell differentiation and extracellular signals. Although several transcription factors and posttranslational modifications have been identified, very little is known about the posttrancriptional regulation (PTR) of the 12 desmosomal genes. PTR is mediated by non-coding RNA (miRNA, lncRNA) and RNA-binding proteins (RBP). This thesis provides a systematic introduction to the PTR of desmosomal genes via RBP. Characteristics of desmosomal transcripts and CLIP datasets strongly indicate interaction of desmosomal mRNA with multiple RBP. The results suggest a stabilization of DSC2 and PKP2 via the binding of G3BP1, a stabilization of JUP via ELAVL1 and a degradation of DSC2 and PKP2 via TIAL1 binding to ARE. ELAVL1 acts as a positive regulator of intercellular adhesion.