Modulation of attentional performance by deep brain stimulation of the pedunculopontine nucleus and of the substantia nigra pars reticulata in Parkinson's disease

Abstract

Das Parkinsonsyndrom (Morbus Parkinson) ist weltweit eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Bis heute ist die genaue Ursache nicht bekannt, es wird jedoch eine multifaktorielle Genese aus prädisponierenden genetischen sowie verschiedenen Umweltfaktoren angenommen. Während das Parkinsonsyndrom lange überwiegend durch das Auftreten der motorischen Kardinalsymptome charakterisiert wurde, ist inzwischen anerkannt, dass es sich um eine komplexe Systemerkrankung mit heterogener Symptomatik handelt und dass neben motorischen Symptomen auch eine Vielzahl nicht-motorischer Symptome auftreten können, die entscheidend zur Krankheitslast beitragen. Den Wechselwirkungen zwischen kognitiven und motorischen Funktionen und der Relevanz neuropsychologischer Einflussgrößen auf das Gangbild bei M. Parkinson wurde in den vergangenen Jahren zunehmend Bedeutung beigemessen. Neben der medikamentösen Therapie, stellt das Verfahren der Tiefen Hirnstimulation (THS), vorrangig im subthalamischen Nucleus (STN), einen wesentlichen Ansatz zur Behandlung der motorischen Symptome des Parkinsonsyndroms dar. Während durch die THS vor allem bei der Behandlung von Tremor, Rigor und Bradykinese auch langfristig gute Ergebnisse erzielt werden können, zeigen sich bei der Behandlung axialer Symptome häufig nur kurzfristige Besserungen. Zur dauerhaften Therapieoptimierung wurde daher die Stimulation neuer Zielgebiete in Betracht gezogen. Dazu zählen der Pedunculopontine Nucleus (PPN) und die Substantia Nigra Pars Reticulata (SNr). Aufgrund ihrer anatomischen Lage und auf Basis experimenteller Daten wird diesen beiden Strukturen eine Beteiligung nicht nur an motorischen, sondern auch an kognitiven Funktionen wie insbesondere Aufmerksamkeit und Exekutivleistungen zugeschrieben. Eine selektive Stimulation dieser beiden Zielgebiete könnte sich demnach nicht nur auf die Motorik, sondern auch auf die Aufmerksamkeitsleistung von Parkinsonpatienten auswirken. Diese Arbeit untersuchte den möglichen Einfluss sowohl der PPN-Stimulation als auch der simultanen STN/SNr-Stimulation auf die Aufmerksamkeitsleistung bei Patienten mit M. Parkinson sowie atypischen Parkinsonerkrankungen. Die Ergebnisse zeigten einen positiven Effekt der niederfrequenten PPN-Stimulation auf die Antwortzeiten in einer Einfachreaktionsaufgabe. Außerdem konnte eine Verbesserung der Reaktionszeitleistung auch unter simultaner THS in STN und SNr nachgewiesen werden. Basierend auf diesen Resultaten wird eine stimulationsinduzierte Steigerung der Aufmerksamkeitsleistung angenommen, durch die eine schnellere Reaktionsfähigkeit ermöglicht wird. Unter Berücksichtigung der geringen Stichprobengröße sollten diese Ergebnisse in weiteren Studien an größeren Patientenpopulationen validiert werden. Dennoch ergeben sich daraus wichtige Hinweise auf die bedeutende Rolle des PPN und der SNr in Aufmerksamkeitsprozessen. Die selektive Stimulation, sowohl des PPN als auch der SNr könnte eine Möglichkeit darstellen, um die Aufmerksamkeitsfunktionen bei Patienten mit Parkinsonsyndrom gezielt zu steigern. In Anbetracht der bedeutsamen Wechselwirkungen zwischen kognitiven und motorischen Funktionen könnten sich daraus neue Therapieansätze ergeben, um die Behandlung therapierefraktärer motorischer Symptome bei M. Parkinson zukünftig zu verbessern.

Parkinson’s disease (PD) is a common and complex neurological disorder, resulting from a complicated interplay of genetic and environmental factors. While long being characterized primarily by the classical motor features of parkinsonism, it is now recognized that PD has a heterogeneous symptomatology that includes both motor and clinically significant non-motor features, which contribute equally to the disease burden. In recent years, the interaction between higher-level cognitive functions and gait disturbances in PD as well as the diverse neuropsychological influences on walking have been increasingly appreciated. Alongside the available medical options, deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) has become an important therapeutic approach in order to improve the disabling motor features in PD. Stable long-term improvements have been observed in tremor, rigidity and limb bradykinesia. However, the efficacy of STN-DBS in addressing gait disturbances and axial symptoms, such as freezing of gait and postural instability, appears to gradually decline over time. Consequently, novel targets such as the pedunculopontine nucleus (PPN) and the substantia nigra pars reticulata (SNr) were considered, to allow continuous treatment. Due to their anatomical location and based on experimental data, both the PPN and the SNr have been increasingly associated not only with motor but also with cognitive functions, particularly attention and executive functions. Assuming both, the PPN and the SNr, being involved in in cognitive functions such as attention, their selective stimulation could affect not only motor but also attentional performance in patients with PD. This work aims to investigate the possible influence of PPN- DBS and dual STN/SNr-stimulation on attentional performance in patients with PD and parkinsonian disorders. The results revealed positive effects of both low-frequency PPN-DBS and dual STN/SNr - DBS on reaction time performance in a simple reaction time task, indicating an improvement in patients' attentional abilities and preparedness to react. This points to the possibility of enhancing attentional processes through selective stimulation of the PPN and through dual STN/SNr-stimulation. Limitations of this work, particularly with regard to the small sample size, have to be acknowledged and further studies are required to validate the results obtained. Nevertheless, this thesis provides further evidence for the significant roles of both, PPN and SNr, in attention. Given the importance of attention to gait performance, the targeted modulation of attentional performance could be a promising approach to improve the treatment of therapeutically resistant aspects of Parkinson’s gait disorder and therefore have implications for the future management of PD patients.