Development and biological characterization of novel class I histone deacetylases modulators

Abstract

Histone deacetylases (HDACs) are key epigenetic modulators and their overexpression is associated with many pathological disorders. Inhibition of HDACs has emerged as a promising therapeutic strategy. This work focuses on developing new modulators of class-I HDACs and evaluating their anticancer activity. First, novel series of selective class-I HDAC inhibitors were synthesized and exhibited good selectivity for HDAC1-3 isoforms with potent activity against acute myeloid leukemia (AML). Then, novel series of prodrugs were designed based on the synthesized inhibitors. Two prodrugs showed potent anticancer activity against AML cells. Targeted protein degradation concept was also applied to design degraders for class-I HDACs. Several PROTACs were synthesized and characterized in vitro as well as for their degradation effects. The results obtained in this work could serve as promising starting points for further optimization to get novel candidates with potential anticancer activity.

Histondeacetylasen (HDACs) sind wichtige epigenetische Modulatoren und ihre Überexpression wird mit vielen Krankheiten in Verbindung gebracht. Die Hemmung von HDACs hat sich als vielversprechende therapeutische Strategie erwiesen. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung Modulatoren von Klasse-I HDACs und die Bewertung ihrer krebsbekämpfenden Wirkung. Zunächst wurde eine neue Reihe selektiver Klasse-I HDAC-Inhibitoren synthetisiert, die eine gute HDAC1-3 Selektivität aufweisen und eine starke Wirkung gegen akute myeloische Leukämie (AML) zeigen. Dann, wurden auf der Grundlage der synthetisierten Inhibitoren eine Reihe neuer Prodrugs entwickelt. Zwei Prodrugs zeigten eine starke krebshemmende Wirkung gegen AML-Zellen. Gezielter Proteinabbau wurde angewandt, um Abbau für Klasse-I-HDACs zu entwickeln. Es wurden mehrere PROTACs synthetisiert und getestet. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse könnten als vielversprechende Ausgangspunkte für weitere Optimierungen dienen.