Synthese, Charakterisierung und biologische Evaluation von MDR-modulierenden und antibakteriellen Wirkstoffen mit 1,4-Dihydropyridin- bzw. 9,10-Dihydroacridin-Grundstruktur

Abstract

Ein wesentlicher Grund für das Versagen einer Krebs- bzw. Antibiotika-Therapie ist die MDR (multiple drug resistance). Wichtigster Resistenzmechanismus stellt die Überexpression von Effluxproteinen, insbesondere der ABC-Transporterfamilie, dar. Die Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen mit MDR-modulierenden bzw. antibakteriellen Eigenschaften zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen sind von hoher Bedeutung. Aus diesem Grund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit 1,4-Dihydropyridine und 9,10-Dihydroacridine mittels eines zweistufigen Synthesekonzepts entwickelt, analysiert und biologisch evaluiert. Bestandteil der biologischen Evaluation waren u.a. die Bestimmung der P-gp und MRP-1/-2 modulierenden Aktivität sowie der antibakteriellen und potenzierenden Wirkung. Es konnte sowohl für die 1,4-Dihydropyridine als auch 9,10-Dihydroacridine wirksame Verbindungen identifiziert werden.

MDR (multiple drug resistance) is a major cause for the failure of cytostatic or antibiotic therapy. The most important resistance mechanism is the overexpression of efflux proteins, in particular the ABC transporter family. The development of novel compounds with MDR-modulating or antibacterial properties to overcome drug resistance is of great importance. For this reason, 1,4-dihydropyridines and 9,10-dihydroacridines were developed (using a two-step synthesis concept), analyzed and biologically evaluated. The biological evaluation included the determination of the P-gp and MRP-1/-2 modulating activity as well as the antibacterial and synergistic effect. Effective compounds were identified for both 1,4-dihydropyridines and 9,10-dihydroacridines.