Spacetime in the brain

Abstract

The optic nerve is an essential bridge between the eye and the brain, holding a crucial position in the entire visual pathway. Damage to the optic nerve, such as that caused by glaucoma and anterior ischaemic optic neuropathy, not only causes visual field deficits and perceptual abnormalities, but also visual cognitive processing. Repetitive transorbital alternating current stimulation (rtACS) shows promise in enhancing visual field function and improving vision-related quality of life in patients with optic neuropathy. However, it remains unclear how localized visual impairment and rtACS-induced neuromodulation a↵ects upstream cognitive processing mechanisms in the brain. Neuronal synchronization, the underlying mechanism of overall behaviour and thought, must be well orchestrated in time and space to ascertain flawless interactions of di↵er- ent functional domains such as sensorimotor and multisensory integration, attention or cognition. Functional connectivity networks (FCN) are the physiological basis of brain synchronization to integrating neural activity. They are not rigid but can reorganize under pathological conditions or during mental or behavioral states, which provides an avenue to better understand the mechanisms of visual cognition and to analyze visual impairment and vision restoration. Tightly connected clusters of nodes, called commu- nities, interact in a time-dependent manner in brain FCN to support complex cognitive functions. However, little is known if and how di↵erent nodes synchronize their neural interactions to form functional communities (“modules”) during visual processing and if and how this modularity is a↵ected post-lesion (progression or recovery) by neuromodu- lation. Using the damaged optic nerve as a paradigm, I now studied brain FCN dynamics to better understand dynamic reconfigurations and interactions before and after neuromod- ulation with non-invasive rtACS. EEG-recordings were time-locked to visual stimulus presentation and graph analysis of neurophysiological oscillations was used to charac- terize millisecond FCN dynamics in healthy subjects and in patients with optic nerve damage before and after treatment and were correlated with visual performance. I found that rapid and transient FCN synchronization patterns in humans can evolve and dissolve in millisecond speed during visual processing. This rapid reorganization is func- tionally relevant because disruption and recovery after microcurrent treatment in optic nerve patients correlated with impaired and recovered visual performance, respectively. Because FCN hub and node interactions can evolve and dissolve in millisecond speed to manage spatial and temporal neural synchronization during visual processing and recov- ery, I propose “Brain Spacetime” as a fundamental principle of the human mind not only in visual cognition but also in vision restoration. In both patients and controls, local inter-module interactions correlated with visual per- formance. However, patients’ recovery of vision after treatment with rtACS was associ- ated with improved interaction strength of pathways linked to the attention module, and it improved global modularity and increased stability of FCN. Temporal coordination of multiple cortical modules and inter-module interaction are functionally relevant for visual processing. This modularity can be neuromodulated with rtACS which induces a more optimal balanced and stable multilayer modular structure for visual processing by enhancing the interaction of neural pathways with the attention network module. However, treatment ecacy varies considerably between subjects and treatment outcome remains unpredictable. In order to identify individual vision recovery predictor (VRP), existing trial data from optic nerve patients were analysed and trained using deep learning algorithms. In this way, I developed a vision recovery prediction model for post-rtACSe↵ects by training the node centralities of the functional brain networks during visual cognition from optic nerve damage patients. In addition, I analyzed the potential of a deep learning-based early warning model to identify potential visual field damage in ”intact” visual fields. However, the generalization ability of the model remains to be further investigated. In conclusion, this study reveals that rapid and transient synchronization patterns in functional brain networks play a crucial role in visual processing and recovery, propos- ing ”Spacetime of the Brain” as a fundamental principle. Treatment with rtACS in optic nerve patients enhances inter-module interactions, particularly with the attention network module, improving global modularity and stability of functional brain networks. Additionally, a deep learning-based vision recovery prediction model and an early warning system for identifying visual field damage were developed, o↵ering insights into individ- ualized treatment outcomes and timely interventions. Keywords: Optic nerve damage; brain network; graph theory, cognition; alternating current stimulation; brain stimulation; Multilayer modularity; Brain stimulation; EEG; Deep Learning.

Der Sehnerv ist eine essentielle Verbindung zwischen dem Auge und dem Gehirn und nimmt eine entscheidende Stellung im gesamten visuellen System ein. Schaden am Seh-nerv, wie zum Beispiel bei Glaukom und anteriore ischämische Optikusneuropathie, führen nicht nur zu Gesichtsfeldausfällen und Wahrnehmungsstörungen, sondern auch zu einer Vielzahl kognitiver Beeinträchtigungen. Wiederholte transorbitale Wechselstromstimulation (rtACS) zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der Verbesserung des Gesichtsfelds und der Steigerung der lebensbezogenen Sehqualität bei Patienten mit Optikusneuropathie. Es ist jedoch noch unklar, wie die lokalisierte Sehbeeinträchtigung und die durch rtACS ausgel¨oste Neuromodulation die höheren kognitiven Verarbeitungsmechanismen im Gehirn beeinflusst. Die neuronale Synchronisation, der zugrunde liegende Mechanismus von Verhalten und Denken, muss zeitlich und räumlich gut orchestriert sein, um fehlerfreie Interaktionen zwischen verschiedenen funktionellen Bereichen wie sensorimotorischer und multisen- sorischer Integration, Aufmerksamkeit oder Kognition zu gewährleisten. Funktionelle Konnektivitätsnetzwerke (FCN) bilden die physiologische Grundlage der Gehirnsynchro- nisation zur Integration neuronaler Aktivität. Sie sind nicht starr, sondern können sich unter pathologischen Bedingungen oder während mentaler oder Verhaltenszustände neu organisieren, Dies bietet einen Ansatz, um die Mechanismen der visuellen Kognition und die Analyse von Sehbeeinträchtigung und Sehwiederherstellung besser zu verstehen. Eng miteinander verbundene Knotencluster, sogenannte “Gemeinschaften“, interagieren in zeitabhängiger Weise im Gehirns des FCN, um komplexe kognitive Funktionen zu un- terstützen. Es ist jedoch wenig bekannt, ob und wie verschiedene Knoten ihre neuronalen Interaktionen synchronisieren, um funktionale Gemeinschaften (”Module”) während der visuellen Verarbeitung zu bilden, und ob und wie diese Modularität nach einer Läsion (Fortschreiten oder Wiederherstellung) durch Neuromodulation beeinflusst wird. Unter Verwendung des geschädigten Sehnervs als Paradigma haben wir nun die Dy- namik des Gehirn-FCN untersucht, um dynamische Neukonfigurationen und Interak- tionen vor und nach der nicht-invasiven rtACS-Neuromodulation besser zu verstehen. EEG-Aufzeichnungen wurden zeitlich auf die Pr¨asentation visueller Reize abgestimmt, und die graphische Analyse neurophysiologischer Schwingungen wurde verwendet, um Millisekunden-FCN-Dynamik bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Sehnervschäden vor und nach der Behandlung zu charakterisieren und mit der visuellen Leistung zu korrelieren. Wir fanden heraus, dass schnelle und vorübergehende Synchronisationsmuster in den FCN des Gehirns beim Menschen in Millisekundenschnelle während der visuellen Ver- arbeitung entstehen und wieder verschwinden können. Diese rasche Reorganisation ist funktional relevant, da Störungen und Erholung nach der Behandlung mit Mikroströmen bei Patienten mit Sehnervschäden mit beeinträchtigter bzw. wiederhergestellter visueller Leistung korrelierten. Da die Wechselwirkungen von FCN-Hubs und Knoten in Mil- lisekundenschnelle räumliche und zeitliche neuronale Synchronisation während der vi- suellen Verarbeitung und Wiederherstellung verwalten können, schlagen wir die ”Raumzeit im Gehirn” als ein grundlegendes Prinzip des menschlichen Geistes vor, nicht nur in der visuellen Kognition, sondern auch in der Sehwiederherstellung. In beiden Patienten und Kontrollgruppen korrelierten lokale Intermodul-Interaktionen mit der visuellen Leistung. Allerdings war die Wiederherstellung der Sehkraft bei Patien- ten nach der Behandlung mit rtACS mit einer verbesserten Interaktionsstärke der Pfade, die mit dem Aufmerksamkeitsmodul verbunden sind, assoziiert, und sie verbesserte die globale Modularität und erhöhte die Stabilität der FCN. Die zeitliche Koordination mehrerer kortikaler Module und die Intermodul-Interaktion sind funktional relevant für die visuelle Verarbeitung. Diese Modularität kann mit rtACS neuromoduliert werden, was eine ausgewogenere und stabilere multischichtige modulare Struktur für die visuelle Verarbeitung durch die Verbesserung der Interaktion neuronaler Pfade mit dem Aufmerk- samkeitsnetzwerkmodul ermöglicht. Die Behandlungsezienz variiert jedoch erheblich zwischen den Probanden, und die Be- handlungsergebnisse bleiben unvorhersehbar. Um individuelle Vorhersagen zur Wieder- herstellung der Sehkraft zu identifizieren, wurden vorhandene Versuchsdaten von Patien- ten mit Sehnervschäden analysiert und mithilfe von Deep-Learning-Algorithmen trainiert. Auf diese Weise haben wir ein Vorhersagemodell zur Wiederherstellung der Sehkraft nach rtACS-E↵ekten entwickelt, indem wir die Knotenzentralitäten der funktionellen Gehirnnetzwerke während der visuellen Kognition von Patienten mit Sehnervschäden trainiert haben. Darüber hinaus habe ich das Potenzial eines auf Deep Learning basierenden Frühwarnmodells analysiert, um potenzielle Sehfeldschäden in ’intakten’ Sehfeldern zu identifizieren. Die Generalisierungsfähigkeit des Modells muss jedoch weiter untersucht werden. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass schnelle und transiente Synchronisationsmuster in funktionellen Gehirnnetzwerken eine entscheidende Rolle bei der visuellen Verarbeitung und Genesung spielen, und schlägt ”Brain Spacetime” als grundlegendes Prinzip vor. Die Behandlung mit rtACS bei Patienten mit Sehnervenschäden verbessert die Interak- tionen zwischen den Modulen, insbesondere mit dem Aufmerksamkeitsnetzwerkmodul, und steigert die globale Modularität und Stabilität der funktionellen Gehirnnetzwerke. Darüber hinaus wurde ein auf Deep Learning basierendes Modell zur Vorhersage der Erholung der Sehleistung. Dies liefert nicht nur bessere Einblicke in individualisierte Behandlungsergebnisse sondern könnte potentiell von Vorteil sein frühzeitigere Interven- tionen zu Therapie von Sehschädigungen anbieten zu können. Schlüsselwörter: Sehnervschaden; Gehirnnetzwerk; Graphentheorie; Kognition; Wech- selstromstimulation; Gehirnstimulation; Mehrschichtige Modularität; EEG; Deep Learn- ing.