Combination treatment effects of BRAF (B-RAF proto-oncogene, serine/threonine kinase) inhibitors and HSP90 (heat shock protein 90) inhibitors in BRAF-mutated colorectal cancer cell lines

Abstract

BRAFV600 mutations in advanced colorectal cancer are associated with a poor prognosis and usually escape from BRAF inhibition. A major part of known resistance mechanisms is HSP90-dependent, which indicates HSP90 as a promising target when combined with BRAF inhibition. However, preclinical data and clinical evidence are still very scarce. This thesis studies combination treatment effects of BRAF inhibitors and HSP90 inhibitors in BRAF-mutated colorectal cancer cells. Therefore, different compounds, different cell lines and different preclinical approaches were used. All in all, BRAF and HSP90 inhibitors were shown to act in a synergistic or additive manner. This confirms HSP90 as a potential target for combination treatment in BRAF-mutated colorectal cancer. Thus, this thesis contributes to preclinical evidence for the approach combining HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors in BRAF-mutated colorectal cancers, which is a prerequisite for future clinical trials.

BRAFV600 Mutationen sind ein negativer Prognosefaktor beim kolorektalen Karzinom, welches typischerweise resistent gegen BRAF-Inhibitoren ist. Etliche Resistenzmechanismen sind HSP90-abhängig, sodass eine Kombination von BRAF- und HSP90-Inhibition einen vielversprechenden Ansatz darstellt. Allerdings ist die Datenlage bislang ungenügend. Diese Dissertation untersucht die Behandlungseffekte von BRAF- und HSP90-Inhibitoren in Kombination an kolorektalen Karzinomzelllinien. Dazu wurden verschiedene Inhibitoren, verschiedene Zelllinien und verschiedene präklinische Methoden angewandt. Insgesamt konnten synergistische oder zumindest additive Kombinationseffekte gezeigt werden. Dies bestätigt die Kombination von HSP90- und BRAF-Inhibition als potentiellen Therapieansatz im BRAF mutierten kolorektalen Karzinom. Somit trägt diese Dissertation dazu bei, die Kombination von HSP90- und BRAF-Inhibitoren im BRAF mutierten kolorektalen Karzinom weiter in Richtung klinischer Erprobung zu führen.