Amyloid fibril formation of the parathyroid hormone

Abstract

Amyloid fibrils are found in almost all aspects of life and are often associated with neurotoxic effects as in e.g. Alzheimer's disease. Exemplary, fibrils can also perform functional tasks, including the storage of peptide hormones in secretory granules. In this dissertation, amyloid fibril formation of the parathyroid hormone PTH84 was investigated with respect to its molecular mechanism. A complex relationship between fibrillation process and a peptide concentration dependent prenucleation equilibrium was identified. Furthermore, important insights into the critical concentration as a threshold for certain oligomers, which can induce the formation of amyloid fibrils by a structural conversion, could be obtained. These may contribute to a better understanding of metastable supersaturated peptide and protein solutions. In addition, this work provides a contribution to the classification of PTH84 as a functional amyloid.

Amyloide Fibrillen kommen in nahezu allen Bereichen des Lebens vor und stehen dabei oft mit einer toxischen Wirkung wie bspw. bei der Alzheimer’schen Krankheit in Verbindung. Fibrillen können ganz im Gegenteil funktionale Aufgaben wahrnehmen, wie z.B. die Speicherung von Peptidhormonen in sekretorischen Granulae. In dieser Dissertation wurde die Fibrillenbildung des Parathormons PTH84 hinsichtlich des molekularen Mechanismus untersucht. Ein komplexer Zusammenhang zwischen Fibrillierungsprozessen und einem peptidkonzentrationsabhängigen Pränukleationsgleichgewicht konnte identifiziert werden. Weiterhin konnten wichtige Einblicke in die „kritische Konzentration“ als Schwellenwert für bestimmte Oligomere, welche die Bildung amyloider Fibrillen induzieren können, erzielt werden. Diese können zu einem besseren Verständnis metastabiler, übersättigter Peptid- und Proteinlösungen genutzt werden. Zudem liefert diese Arbeit einen Beitrag zur Klassifizierung von PTH84 als funktionales Amyloid.