Charakterisierung der Expression von humanen endogenen Retroviren und ihre mögliche Bedeutung für die Pathogenese von Tumorerkrankungen und der Multiplen Sklerose

Abstract

Humane endogene Retroviren (HERV) sind genomische Sequenzen retroviralen Ursprungs. Ihr Auftreten im Verlauf von Autoimmun- und Tumorerkrankungen lässt eine Rolle in der Pathogenese vermuten. Mögliche Aktivatoren der sonst kaum exprimierten nativen HERV sollten untersucht und therapeutisch relevante HERV identifiziert werden. Dazu wurde eine auf Sequenzierungsdaten-basierende Methode zur effizienten HERV-Analyse etabliert. In Neuroblastom-Zellen führte eine Medium-induzierte Stammzell-fördernde Umgebung zur Induktion von HERV und der Expression des Immuncheckpunkt-Moleküls CD200. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) wurde als Transaktivator der HERV im Kontext der Multiplen Sklerose (MS) untersucht. In EBV-immortalisierten B-Zellen fand eine erhöhte HERV-Transkription exklusiv in MS-assoziierten Zellen statt. Eine verbesserte Translation nativer HERV-Hüllproteine wurde mittels Kodon-Optimierung gezeigt, sowie die Konsequenzen auf die intrazelluläre Proteinreifung und -lokalisation untersucht.

Human endogenous retroviruses (HERV) are genomic sequences of retroviral origin. Due to their occurence in the course of autoimmune and tumor diseases, a role in the pathogenesis is suggested. We aimed to investigate putative activators of the usual barely expressed native HERV and to identify therapeutic relevant HERV. Thus, a sequencing data-based method for efficient analysis of HERV was etablished. In neuroblastoma cells, a medium-induced stem cell-promoting environment led to the induction of HERV, which was accompanied by expression of the immune checkpoint molecule CD200. HERV activation by the Epstein-Barr virus (EBV) was studied in the context of the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). In EBV-immortalized B-cells, increased HERV transcription occurred in MS-associated cells only. Further, an improved translation of native HERV envelope proteins was shown by codon optimization and the consequences on the intracellular protein maturation and localization were investigated.