The essential function of neuroplastins for fertility and associative memories in mice

Abstract

Neuroplastins are glycoproteins belonging to the immunoglobulin superfamily of cell adhesion molecules (CAMs). They play a crucial role in learning, memory, and mouse fertility. Neuroplastins are closely associated with the expression of the calcium pump in the cell membrane (Plasma Membrane Calcium ATPase; PMCA), which regulate calcium homeostasis within cells, and any disruption in this balance can result in various neurobiological consequences. Our research is based on various mutant mouse models with altered neuroplastin expression. In the first part of this study, we examined neuroplastin-deficient male mice. These mice exhibited lower testosterone levels in their blood from 3 months to adult age as compared to wild-type male mice, however, intratesticular testosterone levels were similar in mutants and wildtypes. Immunohistochemical and immunoblotting studies revealed decreased expression of PMCA1, particularly in the testes and Leydig cells of mutant mice. In the second part of this thesis, inducible conditional neuroplastin-deficient mice were employed to study neuroplastin functions in GABAergic interneurons. The findings indicated that reduced PMCA2 expression in parvalbumin-positive (PV+) interneurons is associated with impaired learning and memory. In PV+ interneurons, decreased PMCA2 expression could impair synaptic transmission and plasticity, ultimately resulting in deficits in learning and memory. In conclusion, my study postulates that the reduction of PMCA1 due to the loss of neuroplastin affects the fertility of male mice. Additionally, decreased PMCA2 levels resulting from the ablation of neuroplastins in GABAergic neurons, especially in PV+ interneurons, may lead to retrograde amnesia.

Die Neuroplastine sind Isoformen eines Glykoproteins, das zur Immunoglobulin- Superfamilie der Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) gehört. Es spielt eine entscheidende Rolle beim Lernen, der Gedächtnisbildung und der Fruchtbarkeit von Mäusen. Neuroplastine stehen in enger Verbindung mit der Expression der membranständigen Calcium-Pumpe (Plasma Membrane Calcium ATPase; PMCA), die die Calcium- Homöostase in Zellen reguliert. Neuroplastin spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der PMCA-Expression und dementsprechend bei der zellulären Calcium- Homöostase. Jegliche Störung dieses Gleichgewichts kann zu verschiedenen neurobiologischen Konsequenzen führen. Unsere Forschung basiert auf verschiedenen Mutanten-Mausmodellen mit veränderter Neuroplastin-Expression. Im ersten Teil dieser Studie sind neuroplastindefiziente männliche Mäuse untersucht worden. Diese Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen ab dem Alter von 3 Monaten bis zum Erwachsenenalter niedrigere Testosteronspiegel im Blut, jedoch ähnliche intratestikuläre Testosteronspiegel. Immunohistochemische und Immunoblotting-Studien ergaben eine verminderte Expression von PMCA1, insbesondere in den Hoden und Leydig- Zellen der Mausmutanten. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden induzierbar konditional-Np-defiziente Mäuse verwendet, um Neuroplastinfunktionen in GABAergen Interneurone zu untersuchen. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass eine verringerte Expression von PMCA2 in Parvalbumin-positiven (PV+) Interneuronen mit Beeinträchtigungen von Lernen und Gedächtnis assoziiert war. In PV+ Interneuronen könnte die verringerte PMCA2-Expression die synaptische Übertragung und Plastizität beeinträchtigen und letztendlich zu Defiziten beim Lernen und Gedächtnis führen. Zusammenfassend postuliert unsere Studie, dass die Verringerung von PMCA1 aufgrund des Verlusts von Neuroplastin die Fruchtbarkeit männlicher Mäuse beeinflusst. Darüber hinaus deuten meine Befunde darauf hin, dass die verringerte PMCA2-Expression nach Ablation von Neuroplastin in GABAergen Neuronen, insbesondere in PV+ Interneuronen, zu retrograder Amnesie führt.