Investigating mechanisms of cognitive resilience to aging and brain disease

Abstract

A general decline in cognitive function across the later decades of life is considered near-inevitable, with hippocampus-dependent functions such as episodic memory being among the first to decline. Neurodegenerative and cerebrovascular diseases severely accelerate the journey to cognitive impairment and potentially dementia. Yet, some individuals exhibit astounding resilience of their cognitive abilities to aging and disease. Recently, in living humans the vascularization pattern of the hippocampus (HVP), a brain region which is particularly vulnerable to ischemia due to its sparse vascular network, has been classified into an augmented supply through both the posterior cerebral artery (PCA) and anterior choroidal artery (AChA) as opposed to a basic supply via the PCA alone. An association of an augmented supply with better cognitive performance and hippocampal volumes in older adults has indicated a role of the HVP in resilience to cognitive decline, possibly via structural correlates. In the first study of this thesis, we aimed to gain a deeper understanding of the link between the HVP and brain structural integrity in old age. Within the medial temporal lobe (MTL), an augmented supply was specifically associated with greater volumes in the anterior portion, matching the perfusion territory of the AChA. Furthermore, structural benefits of an additional AChA supply reached beyond the ipsilateral MTL to the contralateral entorhinal cortex and associations of the HVP with gray matter volumes throughout the whole brain were established as the mediator of better cognitive performance in augmented supply-individuals. This provides evidence that an augmented vascular supply fosters brain reserve, i.e. the build-up of neurobiological resources (e.g. synapses, neurons) in early life, or brain maintenance, denominating a preservation of the neurobiological capital across the lifespan. Additionally, mean hippocampal vessel distances were found to be involved in cognitive resilience to cerebrovascular disease. In the second study, ultra-high field MRI was utilized for a more thorough characterization of structural and functional aspects of the hippocampal vasculature in young adults, which deepened the understanding of the hippocampal vasculature as assessed via MR angiography. The lack of associations between hippocampal vascular properties and brain structure as well as cognition in young adults points towards brain maintenance as the more plausible mode of action of an augmented supply as opposed to brain reserve. In the third study, resilience was investigated in the form of cognitive reserve, i.e. the adaptability of cognitive processes that allows to maintain cognitive performance despite brain aging or pathology. The use of an fMRI paradigm of successful memory encoding in a large sample of almost 500 older adults on the continuum from cognitively normal through at-risk stages for Alzheimer’s disease (AD) to AD dementia allowed for the investigation of the neural basis of cognitive reserve. Cognitive reserve was mainly associated with a more pronounced expression of the task-related network, including deactivation of the default mode network and activation of inferior temporal regions including fusiform gyrus. Higher levels of (de)activation in these regions during memory encoding attenuated the effect of AD pathology on cognitive decline over time. This indicates that individual brain activity levels of those regions during memory encoding have prognostic value for future cognitive decline and represent a potential target for interventions.

Ein allgemeiner Rückgang der kognitiven Fähigkeiten im höheren Alter ist nahezu unvermeidlich, wobei das vom Hippocampus abhängige episodische Gedächtnis als eine der ersten kognitiven Funktionen nachlässt. Neurodegenerative und zerebrovaskuläre Erkrankungen verkürzen den Weg zur kognitiven Beeinträchtigung und schließlich zur potenziellen Demenz erheblich. Dennoch zeigen einige Menschen eine erstaunliche Widerstandsfähigkeit ihrer kognitiven Fähigkeiten gegenüber Alterung und Krankheit. Kürzlich wurde beim lebenden Menschen das Vaskularisierungsmuster des Hippocampus (HVP), der aufgrund seines vergleichsweise spärlichen Gefäßnetzes besonders anfällig für Ischämie ist, in eine verstärkte Versorgung sowohl durch die arteria posterior cerebri (PCA) als auch durch die arteria chroidea anterior (AChA) im Gegensatz zu einer grundlegenden Versorgung durch die PCA allein eingeteilt. Eine Assoziation der verstärkten Versorgung mit besseren kognitiven Leistungen und grösseren hippocampalen Volumina bei älteren Erwachsenen deutet auf eine Rolle des HVP für die Resilienz gegenüber kognitivem Verfall hin, möglicherweise über strukturelle Korrelate. Das Ziel der ersten Studie dieser Arbeit war, ein tieferes Verständnis der Verbindung zwischen dem HVP und der strukturellen Integrität des Gehirns im Alter zu erlangen. Eine verstärkte Versorgung wurde speziell mit grösseren Volumina des vorderen Teils des medialen Temporallappens (MTL) in Verbindung gebracht, welcher sich im Perfusionsgebiet der AChA befindet. Darüber hinaus reichten die strukturellen Vorteile der zusätzlichen AChA-Versorgung über den ipsilateralen MTL hinaus bis in den kontralateralen entorhinalen Kortex. Ausserdem wurden Assoziationen zwischen dem HVP und dem Volumen an grauer Substanz im gesamten Gehirn als Mediator besserer kognitiver Leistungen bei Individuen mit zusätzlicher Versorgung durch die AChA identifiziert. Dies liefert einen Hinweis darauf, dass eine verstärkte Versorgung die Gehirnreserve, d. h. den Aufbau neurobiologischer Ressourcen (z. B. Synapsen, Neuronen) im frühen Leben, oder die Gehirnerhaltung, d. h. die Aufrechterhaltung des neurobiologischen Kapitals über die gesamte Lebensspanne, fördert. Zusätzlich wurde festgestellt, dass der durchschnittliche Abstand der hippocampalen Arterien mit der kognitiven Resilienz gegenüber zerebrovaskulären Erkrankungen in Zusammenhang steht. In der zweiten Studie wurde ebenfalls Ultrahochfeld-MRT eingesetzt, um eine gründlichere Charakterisierung der strukturellen und funktionellen Aspekte der Hippocampus-Gefäße bei jungen Erwachsenen zu erreichen. Dies trug zu einer Vertiefung des Verständnisses der hippocampalen Gefäße bei, wie sie mittels MR-Angiographie beurteilt werden. Fehlende Zusammenhänge zwischen den vaskulären Eigenschaften des Hippocampus und der Hirnstruktur sowie Kognition deuten darauf hin, dass die Gehirnerhaltung gegenüber der Gehirnreserve der plausiblere Wirkungsmechanismus einer verstärkten Versorgung ist. In der dritten Studie wurde Resilienz in Form von kognitiver Reserve untersucht, d. h. der Anpassungsfähigkeit kognitiver Prozesse, die es ermöglicht, die kognitive Leistung trotz Hirnalterung oder Pathologie aufrechtzuerhalten. Die Verwendung eines fMRT-Paradigmas zur erfolgreichen Gedächtniskodierung in einer großen Stichprobe von fast 500 älteren Erwachsenen auf dem Kontinuum von normaler Kognition über Risikostufen für die Alzheimer-Krankheit bis hin zur Alzheimer-Demenz ermöglichte die Untersuchung der neuronalen Grundlage der kognitiven Reserve. Kognitive Reserve war hauptsächlich mit einer stärkeren Ausprägung des während der erfolgreichen Gedächtniskodierung aktiven Netzwerks verbunden und war besonders durch die Deaktivierung des Standardmodus-Netzwerks und die Aktivierung von inferioren temporalen Regionen einschließlich des gyrus fusiformis gekennzeichnet. Höhere Hirnaktivität in diesen Regionen während der Gedächtniskodierung hing mit einer Dämpfung der Auswirkungen der Alzheimer-Pathologie auf den kognitiven Abbau im Laufe der Zeit zusammen. Dies deutet darauf hin, dass die individuelle Hirnaktivität während der Gedächtniskodierung in diesen Regionen einen hohen Vorhersagewert für künftigen kognitiven Abbau hat und ein potenzielles Ziel für Interventionen darstellt.