Inference for meaningful estimands in factorial survival designs and competing risks settings

Abstract

Estimands are highly used in survival analysis, e.g., to compare the effects of different treatments in a clinical study. Beyond the popular hazard ratio, which relies on the rather restrictive proportional hazards assumption, there are various estimands that do not rely on this assumption as, for example, the Mann-Whitney effect and the restricted mean survival time. Several inference procedures for estimands in simple one- and two-sample survival problems have already been developed in the literature. However, since the underlying designs of real data are often more complex, there is a lack of adequate testing procedures in more complex survival models. Moreover, ties easily occur in real data if time is measured in whole days, months, or years. While many existing methods require continuous survival distributions, we prove all methods without any continuity assumption on the survival and censoring times by empirical process theory. Thus, we explicitly allow for ties in the data. Furthermore, in many practical applications, not only one hypothesis is of interest, e.g., if not only the existence of an effect of any treatment is of interest but also which treatment groups have a different effect. In this case, multiple tests need to be performed to infer several hypotheses simultaneously. To close all above-mentioned gaps, we construct tests for a version of the Mann-Whitney effect and restricted mean survival times in the paired survival setup, multiple tests for restricted mean survival times in general factorial designs, and multiple tests for restricted mean time losts of competing risks in general factorial designs. For the multiple tests, we incorporate the multivariate limit distribution of the test statistics to gain more power in contrast to a simple Bonferroni-correction. Additionally, we apply different resampling procedures, as permutation and bootstrap approaches, for all tests to improve the small sample performance of the tests. Moreover, for proving the validity of the resampling tests, we design a flexible conditional delta-method for resampling empirical processes.

Estimands werden in der Überlebenszeitanalyse häufig verwendet, z.B. um die Auswirkungen verschiedener Behandlungen in einer klinischen Studie zu vergleichen. Neben dem weit verbreiteten Hazard Ratio, das auf der eher restriktiven Proportional-Hazard-Annahme beruht, gibt es verschiedene Estimands, die nicht auf dieser Annahme beruhen, wie z.B. der Mann-Whitney-Effekt und die ’restricted mean survival time’. In der Literatur wurden bereits mehrere Inferenzverfahren für Estimands bei einfachen Ein- oder Zwei-Stichproben-Problemen entwickelt. Da die den realen Daten zugrunde liegenden Designs jedoch häufig komplexer sind, fehlt es an geeigneten Testverfahren für komplexere Überlebenszeitmodelle. Außerdem treten bei realen Daten Bindungen auf, wenn die Zeit in ganzen Tagen, Monaten oder Jahren gemessen wird. Während viele bereits existierende Methoden stetige Überlebenszeitverteilungen voraussetzen, beweisen wir alle Methoden ohne Stetigkeitsannahme für die Überlebens- und Zensierungszeiten durch empirische Prozesstheorie. Somit erlauben wir Bindungen in den Daten explizit. Außerdem ist in vielen praktischen Anwendungen nicht nur eine Hypothese von Interesse, z.B. wenn nicht nur die Existenz eines Effekts einer Behandlung von Interesse ist, sondern auch, welche Behandlungsgruppen einen unterschiedlichen Effekt haben. In diesem Fall müssen multiple Tests durchgeführt werden, um mehrere Hypothesen simultan testen zu können. Um alle oben erwähnten Lücken zu schließen, konstruieren wir Tests für eine Version des Mann-Whitney-Effekts und ’restricted mean survival times’ für gepaarte Überlebenszeiten, multiple Tests für ’restricted mean survival times’ in allgemeinen faktoriellen Designs und multiple Tests für ’restricted mean time losts’ von konkurrierenden Risiken in allgemeinen faktoriellen Designs. Bei den multiplen Tests beziehen wir die multivariate Grenzverteilung der Teststatistiken ein, um im Gegensatz zu einer einfachen Bonferroni-Korrektur eine höhere Güte zu erzielen. Darüber hinaus wenden wir für alle Tests verschiedene Resampling-Verfahren an, wie Permutation und Bootstrap-Ansätze, um die Performance der Tests bei kleinen Stichprobenumfängen zu verbessern. Um die Gültigkeit der Resampling-Tests zu beweisen, entwickeln wir außerdem eine flexible bedingte Delta-Methode für Resampling bei empirischen Prozessen.