Functional imaging of the Locus coeruleus and its indirect modulation by short bursts of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation

Abstract

The aim of this dissertation is to advance our knowledge of the role of the noradrenergic system of the locus coeruleus (LC-NE system) in memory and age-related differences in LC function. Additionally, the dissertation will provide a better understanding of the mechanism of action of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) in humans, enabling a more precise and targeted application of taVNS in an individually altered LC-NE system. In the high-resolution imaging study of the LC, I show age-related differences in the functional involvement of the LC during a cognitive task known to rely on noradrenergic function. Furthermore, I show that functional activation of the LC increased during emotional and task-salient events, aligning with animal studies of LC function. While there is growing evidence for structural degeneration of the LC with age, my findings indicated higher functional activation of the LC among older adults. This may suggest compensatory overactivation of the LC in older adults, as younger and older adults showed comparable performance in completing the experimental task. In a second study involving younger adults, I investigate the potential effects of short bursts of taVNS on the noradrenergic system of the LC. I systematically investigated how different stimulation parameters during short bursts of taVNS affect changes in pupil size, which is discussed as an indirect measure of LC activation. Additionally, I investigated the effects of taVNS on memory performance. The results I report regarding increased pupil dilation following short bursts of taVNS align with animal and human studies of short bursts of invasive or taVNS, which, in contrast to longer-lasting taVNS impulses, consistently indicated modulation of the LC-NE system. Furthermore, the influence of intensity on pupil dilation appeared to be stronger than the influence of frequency. However, when considering the sensory perception of the stimulation, I show that potential changes in pupil dilation induced by taVNS could no longer be explained solely by the stimulation itself. I also show that memory performance was better with both real and sham stimulation, even when controlling for subjective perception of stimulation. Specifically, real taVNS improved the encoding of negative events compared to neutral events, which is consistent with animal studies reporting the involvement of ascending vagal fibers in emotional memory. Therefore, my findings on short bursts of taVNS may indicate arousal and/or attention-related processes during the stimulation process. The taVNS results of this dissertation emphasize the importance of carefully controlling and evaluating the sensory effects of various stimulation conditions and locations while also considering the potential cognition-enhancing effects related to the subjective sensation of the stimulation itself. Furthermore, the functional activations of the LC demonstrate that agerelated differences in LC function can be visualized using high-resolution functional MRI and appropriate post-processing methods for small structures in the brainstem. Therefore, future research can build on the findings of my dissertation: For instance, it could conduct combined fMRI-taVNS studies that consider the influence of the subjective sensation of stimulation to investigate the mechanisms of taVNS, the involvement of the LC and other neuronal structures, and the effects of external modulation of NE release in a more targeted manner.

Das Ziel der vorliegenden Dissertation besteht darin, unser Wissen über die Rolle des noradrenergen Systems des Locus Coeruleus (LC-NE System) beim Gedächtnis sowie für die altersbedingten Unterschiede in der LC-Funktion zu vertiefen. Zudem soll ein verbessertes Verständnis für den Wirkmechanismus von taVNS beim Menschen erlangt werden, um eine präzisere und zielgerichtetere Anwendung von taVNS in einem individuell veränderten LCNE-System zu ermöglichen. In der hochauflösenden Bildgebungsstudie des LC zeige ich altersbedingte Unterschiede in der funktionellen Aktivierung des LC während einer kognitiven Aufgabe, von der bekannt ist, dass sie auf die noradrenerge Funktion angewiesen ist. Außerdem zeige ich, dass die funktionelle Aktivierung des LC während emotionaler und aufgabenbezogener Ereignisse erhöht war, was mit Tierstudien zur LC-Funktion übereinstimmt. Obwohl es immer mehr Befunde für eine strukturelle Degeneration des LC mit steigendem Alter gibt, zeigten meine Ergebnisse höhere funktionelle Aktivierung des LC bei älteren Erwachsenen. Dies könnte auf eine kompensatorische Überaktivierung des LC bei älteren Erwachsenen hindeuten, da jüngere und ältere Erwachsene vergleichbare Leistungen beim Absolvieren der experimentellen Aufgabe zeigten. In einer zweiten Studie mit jüngeren Erwachsenen untersuche ich die möglichen Auswirkungen einer transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) mit kurzen Stimulationsimpulsen auf das noradrenerge System des LC. Dabei untersuchte ich systematisch, wie sich verschiedene Stimulationsparameter während kurzer Stimulationsimpulse von taVNS auf Veränderungen der Pupillengröße auswirken, was als indirektes Maß für die Aktivierung des LC diskutiert wird. Außerdem untersuchte ich die Auswirkungen von taVNS auf die Gedächtnisleistung. Die von mir berichteten Ergebnisse hinsichtlich einer verstärkten Pupillenerweiterung nach kurzen Stimulationsimpulsen von taVNS stimmen mit Tier- und Humanstudien zu kurzen Stimulationsimpulsen von invasivem oder taVNS überein, die im Gegensatz zu länger anhaltenden taVNS-Impulsen durchweg auf eine Modulation des LC-NE-Systems hinwiesen. Darüber hinaus schien der Einfluss der Intensität auf die Pupillenerweiterung stärker zu sein als der Einfluss der Frequenz. Unter Berücksichtigung der subjektiven Empfindung der Stimulation zeige ich jedoch, dass die möglichen taVNS induzierten Veränderungen der Pupillenerweiterung nicht mehr allein durch die Stimulation selbst erklärt werden konnten. Zudem berichte ich, dass die Gedächtnisleistung sowohl bei echter als auch bei Placebo-Stimulation besser war, selbst wenn für die subjektive Empfindung der Stimulation kontrolliert wurde. Insbesondere verbesserte echte taVNS die Kodierung negativer Ereignisse im Vergleich zu neutralen Ereignissen, was mit Tierstudien übereinstimmt, die die Beteiligung aufsteigender vagaler Fasern am emotionalen Gedächtnis berichten. Somit könnten meine Ergebnisse zu kurzen Stimulationsimpulsen der taVNS auf erregungs- und/oder aufmerksamkeitsbezogene Prozesse während des Stimulationsprozesses hinweisen. Die taVNS-Ergebnisse dieser Dissertation veranschaulichen damit die Wichtigkeit, nicht nur die sensorischen Wirkungen der verschiedenen Stimulationsbedingungen und -orte sorgfältig zu kontrollieren und zu bewerten, sondern auch die möglichen kognitionsfördernde Wirkungen im Zusammenhang mit der subjektiven Empfindung der Stimulationen an sich zu berücksichtigen. Zudem verdeutlichen die Ergebnisse zur funktionellen Aktivierung des LC, dass mit hochauflösendem funktionellen MRT und speziellen Nachbearbeitungsmethoden für kleine Strukturen im Hirnstamm altersbedingte Unterschiede in der LC-Funktion visualisiert werden können. Zukünftige Forschungsarbeiten können somit auf den Erkenntnissen meiner Dissertation aufbauen: Beispielsweise durch kombinierte fMRI-taVNS-Studien unter Berücksichtigung des Einflusses der subjektiven Empfindung der Stimulation, um die Mechanismen der taVNS, die Beteiligung vom LC und weiteren neuronalen Strukturen, sowie die Effekte der externen Modulation der NE-Freisetzung gezielter untersuchen zu können.