Application of computer-based methods to design inhibitors of zinc-dependent enzymes

Abstract

Die vorliegende Arbeit veranschaulicht die Anwendung von Computergestütztes Wirkstoffdesign im Kontext der Entwicklung von Enzyminhibitoren. Sie berichtet, wie neuartige Hits für das antiparasitäre Target (SmHDAC8) mithilfe von virtuellem Screening entdeckt wurden und wie ihre Optimierung durch molekulares Docking, strukturbasiertes Wirkstoffdesign und freie Bindungsenergie Berechnungen gestützt wurde. Es demonstriert auch die Anwendung von Homologie-Modellierung, molekularem Docking und Moleküldynamik Simulation zur Unterstützung der Target Validierung durch Bereitstellung einer strukturellen Analyse von parasitären und humanen HDACs. Schließlich wird beschrieben, wie das molekulare Docking die biologische Aktivität von HDAC6 Inhibitoren und antibakteriellen LpxC Inhibitoren erklären kann und deren Optimierung unterstützen kann. Somit zeigen diese Ergebnisse wie computerbasierte Methoden die Entwicklung von Zink-Enzyme Inhibitoren beschleunigen und rationalisieren konnten.

The current work illustrates application of computer-aided drug design in the context of enzyme inhibitors development. It narrates how novel hits for the antiparasitic target Schistosoma mansoni HDAC8 (SmHDAC8) were discovered using virtual screening and how their optimization was guided by molecular docking, structure-based design and binding free energy calculations. It also demonstrates application of homology modeling, molecular docking and molecular dynamics simulation to assist target validation by providing structural analysis of parasitic and human HDACs. Finally, it describes how molecular docking was used to rationalize the biological activity of anticancer HDAC6 inhibitors and antibacterial LpxC inhibitors and to guide their optimization. Thus, these results show how computer-based methods helped to accelerate and rationalize the development of inhibitors of zinc-dependent enzymes.