Molekulare Grundlagen für die Regulation der Kontraktilität im gesunden und kranken Herzen

Abstract

Ziel war es, die Wirkung und Signaltransduktion von Serotonin (5-HT), ATP und Adenosin im Herzen zu untersuchen. Bei der Signaltransduktion standen die Proteinphosphatasen PP2A und PP1 im Vordergrund, sowie die Regulation von Ca2+-regulierenden Proteinen wie Junctin. Die Untersuchungen fanden an isolierten Herzmuskelpräparaten des Menschen sowie an transgenen Mäusen mit kardialer PP2A-, PP1-, I-2-, oder 5-HT4-Rezeptor-Überexpression statt. Die Effekte von 5-HT in rechten Vorhöfen des Menschen sind über 5-HT4-Rezeptoren vermittelt und können an einem transgenen Mausmodell nachvollzogen werden. ATP hat einen biphasischen Effekt auf die Herzkontraktion und Adenosin kann zumindest bei einigen Patienten zu einem bisher nicht bemerkten positiv inotropen Effekt führen. Auch konnte eine wichtige Rolle der Proteinphosphatasen für die Herzfunktion gezeigt werden. Somit könnten PP-Hemmstoffe neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung der Symptome einer Herzinsuffizienz darstellen. Die gezeigte Herabregulation Ca2+-regulatorischer Proteine bei der Herzinsuffizienz könnte einen kompensatorischen Mechanismus im Herzen darstellen.

Aim of the study was to elucidate the role of serotonin (5-HT), ATP and adenosine for cardiac function and signaling in the mammalian heart. With regard to signal transduction, the functional role of the protein phosphatases PP2A and PP1 as well as Ca2+ regulatory proteins like junctin were studied in more detail. Experimental data were gained from cardiac preparations of humans and of transgenic mice with cardiac overexpression of PP2A, PP1, I2, or 5-HT4 receptors. Inotropic effects of 5-HT in human atria are 5-HT4 receptor-mediated and can be reproduced in a transgenic mouse model. ATP exerts a biphasic contractile effect in the heart and adenosine can induce a so far not noticed positive inotropic effect at least some patients. An important role of protein phosphatases for cardiac function was demonstrated. Therefore, PP inhibitors may be a new therapeutic possibility for symptomatic therapy of heart failure. Moreover, downregulation of Ca2+ regulatory proteins in human heart failure has been shown, possibly, conducing as a kind of compensatory mechanism of the heart.