Synthese und biologische Evaluierung von Zimtsäure-Derivaten

Abstract

Um neuartige Arzneimittel zu entwickeln, dienen oft bereits eingesetzte Substanzen als Leitstrukturen. Ziel ist es durch chemische Modifikationen der Struktur das biologische Potential zu erhöhen. In der vorliegenden Arbeit wurde Donepezil, ein Wirkstoff, welcher bei Morbus Alzheimer eingesetzt wird, als Leitstruktur gewählt. Die Ähnlichkeit zu den Phenylpropanoiden führte zu Zimtsäure und deren Derviate, so dass eine umfangreiche Substanzbibliothek aufgebaut werden konnte. Es wurden vielfältige Modifikationen des Grundgerüstes durchgeführt um eventuelle Struktur-Wirkungs-Beziehungen ableiten zu können. Alle synthetisierten Verbindungen wurden neben ihren inhibitorischen Wirkungen gegenüber den Cholinesterasen Acetylcholinesterase (AChE) und Butyrylcholinesterase (BChE) im Ellman´s Assay auf ihre zytotoxischen Eigenschaften gegenüber malignen und non-malignen Zellen (SRB-Assay) untersucht. Dabei konnten einige neuartige AChE-Inhibitoren gefunden werden, welche durch ihre Non-Zytotoxizität bestachen.

In order to develop novel drugs, substances already in use often serve as lead structures. The aim is to increase the biological potential by chemical modifications of the structure. In the present work donepezil, a substance used against Alzheimer's disease, was chosen as lead structure. The similarity to phenylpropanoids led to cinnamic acid and its derviatives, so that an extensive substance library could be built up. Various modifications of the basic structure were carried out in order to derive possible structure-effect relationships. In addition to their inhibitory effects against the cholinesterases acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE), all synthesized compounds were examined in Ellman's Assay for their cytotoxic properties against malignant and non-malignant cells (SRB assay). Several novel AChE inhibitors were found, which were distinguished by their non-cytotoxicity.