Characterization of amorphous solid dispersions : kumulative Dissertation

Abstract

Eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe (WS) ist deren schlechte Wasserlöslichkeit. Amorphe feste Dispersionen (ASD), bestehend aus dem amorphen WS und einem (typischerweise polymeren) Präzipitationsinhibitor, können die Löslichkeit verbessern. Im Fokus dieser Arbeit stand die physikochemische und in vitro Charakterisierung der ASD mit dem Modellwirkstoff Ketokonazol. In diesem Zusammenhang wurden präklinische miniaturisierte Methoden mit hoher Prädiktivität in Bezug auf unterschiedliche Herstellverfahren (Schmelzextrusion vs. Sprühtrocknung) sowie WS-Polymer Interaktionen untersucht und entwickelt. Insbesondere in Bezug auf den polymeren Hilfsstoff wurden tiefgehende physikochemische Charakterisierungen angewandt, welche bisher in Bezug auf ASD meist vernachlässigt wurden. Zusätzlich wurde die Freisetzung und Präzipitationsinhibition der ASD beim Transport durch den Gastrointestinaltrakt mittels eines gastrointestinalen Transfermodells untersucht.

Poor aqueous solubility is one of the main deficiencies of active pharmaceutical ingredients (API) in the pharmaceutical pipelines. Amorphous solid dispersions (ASD), consisting of the amorphous API and a (typically polymeric) precipitation inhibitor, can be used to improve the solubility.This thesis focused on physicochemical and in vitro characterization of ASD with the model compound ketoconazole. Emphasis was put on miniaturized methods for preclinical research with high predictability and reliability. In this context, the differences between the two manufacturing techniques hot-melt extrusion and spray-drying were examined as well as API-polymer interactions. Second, profound physicochemical characterizations of the polymeric matrix excipient were conducted which was so far mostly neglected in the field of ASD. Additionally, the dissolution and inhibition of precipitation of the ASD formulation in the gastrointestinal (GIT) tract was examined via a GIT transfer model.