Die Rolle von SLP-76 bei der T-Zellrezeptor-vermittelten Aktivierung des Integrins LFA-1 in T-Zellen

Abstract

T-Zellen spielen die Hauptrolle bei der adaptiven Immunantwort. Ihre Fähigkeit zur Adhäsion ist entscheidend für die Induktion einer Immunantwort. Änderungen der Adhäsionseigenschaften von T-Zellen werden über die TZR (T-Zellrezeptor) -vermittelte Aktivierung des Integrins LFA-1 (Leukocyte function-associated molecule 1) reguliert. Obwohl die Bedeutung des zytosolischen Adapterproteins SLP-76 (SH2-containing leukocyte protein of 76 kDa) für die T-Zell-Aktivierung, -Differenzierung und -Proliferation eindrücklich in der Literatur dokumentiert wurde, ist die Rolle dieses Adapterproteins bei TZR-induzierten Signalwegen, die zur Aktivierung von LFA-1 führen, noch nicht vollständig verstanden. In dieser Arbeit wird beschrieben, dass mit Hilfe der RNAi (RNA-Interferenz) die Expression von endogenem SLP-76 in Jurkat T-Zellen reduziert werden kann. Die Reduktion der SLP-76-Expression in Jurkat T-Zellen resultiert in einer verminderten Aktivierung des Integrins LFA-1 nach Stimulation des TZRs. Die reduzierte LFA-1-Aktivierung geht einher mit Defekten in der T-Zelladhäsion an ICAM-1 (Intercellular cell adhesion molecule 1), dem Liganden von LFA-1, und mit Störungen der Interaktion von T-Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen. Bei den sich anschließenden Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass die Anwesenheit von SLP-76 für die TZR-vermittelte Aktivierung der GTPase Rap1 (Ras-related protein 1) erforderlich ist. SLP-76 interagiert mit dem ADAP/SKAP55/RIAM (Adhesion and degranulation-promoting adapter protein/Src kinase-associated phosphoprotein of 55 kDa/Rap1- GTP-interacting adapter molecule) -Modul und ist verantwortlich für die Rekrutierung dieses Moduls an die Plasmamembran. Bei einer reduzierten SLP-76-Expression wird die Polymerisation von F (filamentösem) -Aktin und die Aktivierung der GTPase Rac nach Stimulation des TZRs inhibiert. Diese Daten zeigen, dass die Anwesenheit von SLP-76 an einer Vielzahl von Signalwegen beteiligt ist, die die TZR-vermittelte Aktivierung von LFA-1 beeinflussen können.