Molekulare Charakterisierung des Effekts von zielgerichteten Therapien in pankreatischen Neuroendokrinen Tumoren und Tumor-assoziierten Makrophagen in vitro und in vivo

Abstract

Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (PNETs) stellen eine hypervaskuläre Tumorentität dar, die häufig erst in einem metastasierten Stadium diagnostiziert wird. Die therapeutische Wirksamkeit von Multi-Kinase-Inhibitoren (TKI) wird dabei oft durch primäre oder in vivo erworbene Resistenz eingeschränkt. Das Ziel ist es daher, neue Therapien und die ihnen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu charakterisieren und zu optimieren. Im Vergleich zu den etablierten TKI-Therapien mit Sunitinib und Everolimus, zeigte Regorafenib in vitro die stärkste Wirkung auf das Zellüberleben und die Zellproliferation, war aber nicht in der Lage, Apoptose zu induzieren. Unerwartet und im Gegensatz zu diesen in-vitro-Ergebnissen erhöhte Regorafenib die Proliferationsrate während der frühen Tumorentwicklung in dem transgenen RIP1Tag2-Mausmodell und hatte keine signifikante Wirkung während der späten Tumorprogression. Darüber hinaus war die Invasivität zu beiden Zeitpunkten erhöht. Dabei konnte eine Hochregulation des überlebensfördernden Proteins Bcl-2 sowie die Infiltration CSF1R-positiver Immunzellen in die Tumore als mögliche Resistenzmechanismen nach einer Behandlung mit Regorafenib identifiziert werden.

Pancreatic neuroendocrine tumours (PNETs) represent a distinct hypervascular tumour entity, frequently diagnosed at a metastasized stage. Therapeutic efficacy of multi-kinase inhibitors (TKI) is often limited by primary or acquired resistance in vivo. Therefore, the aim is to characterize and optimize new therapies and their underlying molecular mechanisms. Compared to the established TKI therapies with Sunitinib and Everolimus, Regorafenib showed the strongest effects on cell viability and proliferation in vitro, but was unable to induce apoptosis. Unexpectedly and in contrast to these in vitro findings, Regorafenib enhanced proliferation rate during early tumour development in the transgenic Rip1Tag2 mice and had no significant effect during late tumour progression. In addition, invasiveness was increased at both time points. Mechanistically, we could identify upregulation of the pro-survival protein Bcl-2 as well as infiltration of CSF1R positive immune cells into the tumours as potential resistance mechanisms following Regorafenib treatment.