Virtual screening and molecular modeling studies applied to discover novel sirtuin modulators and cholinesterase inhibitors : [kumulative Dissertation]

Abstract

Diese Dissertation konzentriert sich auf die Anwendung von Methoden des computergestützten Wirkstoffdesigns im Kontext der Entdeckung neuer Enzyminhibitoren und der Rationalisierung von Interaktionen mit deren Zielproteinen. Die untersuchten Inhibitoren sind in der Lage lebenswichtige Proteinstrukturen wie Sirtuine und Cholinesterasen zu hemmen. Um neue Inhibitoren für herausfordernde Zielstrukturen zu entdecken, wurden Methoden des computergestützten Wirkstoffdesigns angewandt. Die verwendeten rechnergestützten Methoden kombinieren Homologiemodellierung, Docking, Molekulardynamiksimulationen, virtuelles Screening und die Analyse von Protein-Ligand-Interaktionen. Die Kombinierung von Informationen aus computergestützten Studien mit synthetischer Chemie und enzymatischen Tests half bei der Entdeckung neuer Inhibitoren für mehrere der sieben Sirtuin-Isoformen.

The current thesis focuses on the application of computer-aided drug design methods in the context of discovering new enzyme inhibitors and rationalizing the interactions with their target proteins. Two classes of vital protein targets, sirtuins and cholinesterases, were studied in this work. In order to discover novel inhibitors and to support the chemical optimization of compounds for these challenging protein targets, computer-aided drug design methods have been applied. The computational methods used in this work comprise homology modeling, docking, molecular dynamics simulations, virtual screening, and protein-ligand interactions analysis. The combination of information from computational studies with synthetic chemistry as well as enzymatic testing aided the discovery of novel inhibitors of some of the seven sirtuin isoforms.