Deciphering OTUD3 functions and its potential role in human neurodevelopmental disease

Abstract

Die posttranslationale Modifizierung von Proteinen mit Ubiquitin markiert diese für den Abbau durch das 26S Proteasom und reguliert Prozesse wie DNA-Reparatur, Endozytose oder Signaltransduktionwege. Deubiquitinasen fungieren als Cystein- oder Metalloproteasen und können die Ubiquitinierung umkehren. Die Deubiquitinase OTUD3 wurde kürzlich als Tumor- Suppressor bei Brust-Krebs und als Onkogen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom funktional beschrieben. In dieser Dissertation wird erstmalig eine autosomal rezessiv vererbte OTUD3 Mutation in Assoziation mit einer schwerwiegenden Entwicklungsstörung untersucht. Weiterführende Genotyp-Phänotyp-Analysen ermöglichten die Identifizierung weiterer Patienten mit potenziellen genetischen OTUD3 Defekten. Die hier gesammelten Ergebnisse ermöglichen erste Hinweise auf eine Genotyp-Phänotyp Korrelation von vererbbaren und/oder de novo OTUD3 Defekten zu Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen. Darüber hinaus konnten den N- und C-terminalen Domänen des OTUD3´s erste Funktionen wie dem Zellkern-Zytosol Transport mittels NLS und NES und der Mikrotubuli-Bindung zugeordnet werden.

Posttranslational modification of proteins with ubiquitin is involved in 26S proteasomal degradation, DNA repair, endocytosis and signaling processes. While E1, E2 and E3 enzymes enable the covalent ubiquitin attachment to substrates, deubiquitinases as cysteine- or metalloproteases can reverse this reaction. Deubiquitinase OTUD3 was identified as tumor suppressor in breast cancer, whereas in non-small lung cancer a pro-oncogenic role was shown. In this thesis, an autosomal recessive inherited OTUD3 mutation is firstly described in association with Angelman Syndrome (AS)-like phenotypes. Further genotype-phenotype correlation studies revealed additional patients with potential OTUD3 genetic defects and neurodevelopmental phenotypes. Thus, a potential novel role of OTUD3 in the pathogenesis of neurodevelopmental syndromes by inherited or de novo genetic variations was shown. Secondly, novel functions of the uncharacterized N- and C-terminal domains of OTUD3 like nuclear-cytosol shutteling mediated by NES and NLS and microtubule association were assigned.