NPY effect on synapses via autophagy : dynamic reorganization of GluA1

Abstract

Stress can be defined as an influence that creates bodily or mental pressure on a system. Excessive psychological stress may eventually lead in the generation of pathological states such as anxiety disorders and depression. One of the candidates that has been shown to have a beneficial effect during such stressful conditions is the neuropeptide Y (NPY): NPY can be found as co-transmitter of GABAergic interneurons in the hippocampus and in particular in the DG where it acts as an anxyiolitic and antidepressant, promoting resilience. Recently, it was as well demonstrated that NPY increases autophagy, a cellular mechanism that is routinely used to recycle old or damaged components. In neurons, autophagy is a strong modulator of pre- and postsynaptic neuronal plasticity and it seems to have a role as well in memory formation. Taken all these evidences together, the molecular mechanisms of the NPY action in synapses via autophagy were studied: at first, it was found the long-lasting increase of autophagy induced by NPY (up to 24 after the NPY application and medium change). Then, it was discovered the subunit of the excitatory AMPA receptor, GluA1, as synaptic protein modulated by the NPY-induced autophagy. The modulation of GluA1 induced by NPY relies on the concomitant activation of both protein degradation and synthesis and it shows the same long-lasting effect as autophagy. Moreover, the GluA1 modulation exhibits a specific time-course and dynamic reorganization in the hippocampal cultures: during the NPY stimulation there is an initial removal of GluA1 from the synapses and its shuffling towards the soma, that is then followed by a relocation of this subunit on the membranes 24h after the NPY application, that is not accompanied by an increase in the pre-synaptic to post-synaptic colocalization. When looking at the NPY effect in vivo, it was possible to observe similar phenomena: the application of NPY in the dDG of mice produces an increase in the GluA1 intensities across the dendritic portions of the granule cells. Such a characterisation of the NPY effect on autophagy and GluA1, both in vitro and in vivo, is further unveiling the complex role of NPY during stressful conditions and displaying its target, GluA1, thus adding a piece of knowledge in the intricate stress modulation puzzle. Understanding the molecular effect of NPY via autophagy during stressful conditions could give insight into new molecular players of this complex biological mechanisms and eventually novel targets for therapies against neuropsychopathologies.

Stress kann als ein Einfluss definiert werden, der körperlichen oder psychischen Druck auf ein System erzeugt. Übermäßiger psychischer Stress kann schließlich zur Entstehung von pathologischen Zuständen wie Angststörungen und Depressionen führen. Einer der Kandidaten dem eine positive Wirkung bei solchen Stresszuständen nachgewiesen wurde, ist das Neuropeptid Y (NPY): NPY findet sich als Co-Transmitter von GABAergen Interneuronen im Hippocampus und insbesondere im DG, wo es als Anxiolytikum und Antidepressivum wirkt und die Resilienz fördert. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass NPY die Autophagie steigert- ein zellulärer Mechanismus- der routinemäßig dazu dient, alte oder beschädigte Komponenten zu recyceln. In Neuronen ist die Autophagie ein starker Modulator der prä- und postsynaptischen neuronalen Plastizität und sie scheint auch eine Rolle bei der Gedächtnisbildung zu spielen. Schließich, wurden die molekularen Mechanismen der NPY-Wirkung in Synapsen über die Autophagie untersucht: zunächst wurde die langanhaltende Steigerung der durch NPY induzierten Autophagie gefunden (bis zu 24 Stunden nach der NPY-Applikation und dem Mediumwechsel). Dann wurde die Untereinheit des exzitatorischen AMPA-Rezeptors, GluA1, als synaptisches Protein entdeckt, das durch die NPY-induzierte Autophagie moduliert wird. Die durch NPY induzierte Modulation von GluA1 beruht auf der gleichzeitigen Aktivierung sowohl des Proteinabbaus als auch der Proteinsynthese und zeigt den gleichen langanhaltenden Effekt wie die Autophagie. Darüber hinaus zeigt die GluA1-Modulation einen spezifischen zeitlichen Verlauf und eine dynamische Reorganisation in den Hippocampus-Kulturen: während der NPY-Stimulation kommt es zu einer anfänglichen Entfernung von GluA1 aus den Synapsen und seiner Verlagerung in Richtung Soma. 24 Stunden nach der NPY-Applikation von einer Verlagerung dieser Untereinheit auf den Membranen gefolgt wird, die nicht von einer Zunahme der präsynaptischen zu postsynaptischen Kolokalisation begleitet wird. Bei der Betrachtung des NPY-Effekts in vivo konnten ähnliche Phänomene beobachtet werden: die Applikation von NPY im dDG von Mäusen führt zu einem Anstieg der GluA1-Intensitäten in den dendritischen Bereichen der Körnerzellen. Eine solche Charakterisierung der NPY-Wirkung auf Autophagie und GluA1- sowohl in vitro als auch in vivo- deckt die komplexe Rolle von NPY unter Stressbedingungen weiter auf und zeigt sein Ziel, GluA1, und fügt so ein weiteres Stück Wissen im komplizierten Puzzle der Stressmodulation hinzu. Das Verständnis der molekularen Wirkung von NPY über die Autophagie unter Stressbedingungen könnte Einblicke in neue molekulare Akteure dieses komplexen biologischen Mechanismus und schließlich neue Ziele für Therapien gegen Neuropsychopathologien geben.