Neuartige Kinaseinhibitoren zur multitargeted Therapie der Alzheimer-Krankheit

Abstract

Die Verteilung und Häufung pathologisch hyperphosphorylierter Tau-Proteine im menschlichen Gehirn korreliert mit der Progression und Symptomatik der Alzheimer-Krankheit. Die Hyperphosporylierung ist vor allem auf eine erhöhte Aktivität von spezifischen Proteinkinasen zurückzuführen. Inhibitoren dieser Proteinkinase könnten neue Therapeutika für die Alzheimer-Krankheit sein. In dieser Arbeit wird die Synthese von Azoxafluoren-Derivaten beschrieben, mit dem Zweck multispezifische Inhibitoren für Alzheimer-relevante Proteinkinasen zu entwickeln. In Position 3 substituierte Pyridine in einer Zweischrittsynthese zu tri- und tetrazyklischen Azoxafluorenen umgesetzt. Die freie Phenol-Gruppe dieser Verbindungen mit kurzkettigen Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Resten modifiziert. Die Verbindungen wurden bezüglich ihrer Hemmaktivität an CDK1, CDK2, ERK2, GSK3β und Fyn wt untersucht. Das aktivste Derivat war Verbindung 32 als nanomolarer Inhibitor von CDK1 (Ki(CDK1)= 0,08 µM).

The distribution and accumulation of pathologically hyperphosphorylated tau proteins in the human brain correlates with the progression and symptomatology of Alzheimer's disease. Hyperphosphorylation is mainly due to increased activity of specific protein kinases. Inhibitors of this protein kinase may be novel therapeutics for Alzheimer's disease. In this paper, is described the synthesis of azoxafluorene derivatives with the purpose of developing multispecific inhibitors for Alzheimer's disease-related protein kinases. In position 3 substituted pyridines are converted in a two-step synthesis to tri- and tetracyclic azoxafluorenes. The free phenol group of these compounds modified with short-chain alkyl or hydroxyalkyl residues. The compounds were evaluated for their inhibitory activity at CDK1, CDK2, ERK2, GSK3β, and Fyn wt. The most active derivative was compound 32 as a nanomolar inhibitor of CDK1 (Ki(CDK1)= 0.08 µM).