Transcranial direct current stimulation (tDCS) of the right inferior frontal gyrus : towards a non-pharmacological treatment approach for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)

Abstract

Besides the core symptoms of inattention, hyperactivity, and impulsivity, ADHD is characterized by executive dysfunctions, foremost in working memory and response inhibition, which have been associated to hypoactivity of the right inferior frontal gyrus (IFG). Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a neuromodulatory method with a good safety profile that has the potential to induce long-lasting excitability changes in targeted brain areas. Therefore, it was aimed to improve working memory and response inhibition in children and adolescents with ADHD by applying tDCS to the right IFG. In the first step, a combined n-back/nogo paradigm was introduced and validated, which enabled the simultaneous and economical assessment of both executive functions in subsequent tDCS experiments. Comparisons with parallel single task versions revealed strong correlations for behavioral outcome measures as well as comparable structures of event-related potentials (ERPs). Further, the combined n-back/nogo task was suitable to assess ADHD related deficits in working memory, response inhibition, and attentional measures, as well as diminished ERP amplitudes of the n-back and the nogo P3. In ADHD patients, tDCS was applied to the right IFG using different electrode montages, to investigate whether conventional and high definition tDCS (HD-tDCS) were effective. While conventional tDCS with large pad electrodes induces wide spread current flow patterns in the brain, HD-tDCS yields a higher focality with highest current densities occurring mainly in target brain areas. The tDCS application with both montages increased amplitudes of the P3 component and decreased N2 amplitudes during working memory trials of the n-back/nogo task, which indicated favorable changes in underlying higher order processing mechanisms. At the same time, behavioral performance was not generally influenced suggesting that tDCS induced neurophysiological alterations were subthreshold to translate into behavior. With this regard, both tDCS montages yielded comparable results, making HD-tDCS the favorable method as its higher precision towards the right IFG potentially reduced unintended changes in non-target brain areas. Therefore, HD-tDCS was further investigated in a sham-controlled trial, where it was applied on five consecutive days to ADHD patients in order to induce larger and more sustainable effects. Patients received tDCS either with a current intensity of 0.5 mA or 0.25 mA depending on individual cutaneous sensitivity. In contrast to the hypothesis, no beneficial effect was found on working memory or response inhibition. However, the 0.5 mA group showed attentional improvements, indicated by reduced omission errors and reaction time variability, which were found also for non-trained transfer tasks and which were still evident at a four-month follow up assessment. In the 0.25 mA group detrimental tDCS effects were found on response inhibition. This behavioral finding of distinct tDCS effects from different current intensities was supported by EEG data of the nogo P3 component, which revealed a larger decrease in peak amplitude from baseline to post for the 0.25 mA group than for the 0.5 mA group. It was speculated that impairments after low intensity HD-tDCS resulted from an unexpected, inhibitory stimulation effect, which demonstrates the importance for research on side-effects of brain stimulation. In the future, the necessity to reduce current intensities could be avoided by using montages, which yield high focality while inducing weaker skin sensations, i.e. optimized multi-channel tDCS. In conclusion, although tDCS of the right IFG as it was applied here could not induce enhancements of working memory and response inhibition, long-lasting beneficial effects on attention were yielded, which indicates the potential of this method, as a future non-pharmacological therapy approach for ADHD.

Neben den Kernsymptomen Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität ist ADHS durch exekutive Dysfunktionen, insbesondere in den Bereichen Arbeitsgedächtnis und Verhaltenskontrolle, gekennzeichnet, die mit einer Unteraktivierung des rechten inferioren frontalen Gyrus (IFG) einhergehen. Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine Methode zur Neuro-modulation mit gutem Sicherheitsprofil und dem Potential, langanhaltende Veränderungen der Hirn-aktivität definierter Areale zu erzielen. Ziel dieser Arbeit war es, bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS Arbeitsgedächtnis und Verhaltenskontrolle durch den Einsatz von tDCS des rechten IFG zu verbessern. Im ersten Schritt wurde dazu ein kombiniertes n-back/nogo-Paradigma entwickelt und validiert, das die simultane und ökonomische Erfassung von Korrelaten dieser Exekutivfunktionen in nach-folgenden tDCS-Experimenten ermöglichte. Parallele Versionen des n-back und des go/nogo-Paradigmas zeigten hohe Korrelationen zum kombinierten n-back/nogo-Paradigma in Verhaltens-maßen sowie vergleichbare Strukturen in den ereigniskorrelierten Potentialen (EKPs). Zudem gelang es mit der kombinierten n-back/nogo-Aufgabe, bei ADHS-Patienten Defizite in Arbeitsgedächtnis, Verhaltenskontrolle und Aufmerksamkeit sowie verringerte EKP-Amplituden der n-back und der nogo-P3-Komponente nachzuweisen. Bei ADHS-Patienten wurde tDCS des rechten IFG mittels konventioneller tDCS und hochauflösender tDCS (HD-tDCS) durchgeführt, um die Wirksamkeit beider Montagen zu beurteilen. Während konventionelle tDCS mit großen Pad-Elektroden weit verteilte Stromflussmuster im Gehirn erzeugt, erzielt HD-tDCS eine höhere Präzision. Für beide tDCS Montagen zeigte sich eine erhöhte Amplitude der P3-Komponente und eine verringerte N2-Amplitude für Arbeitsgedächtnistrials der n-back/nogo-Aufgabe. Allerdings fand sich keine Verbesserung in den Verhaltensmaßen der Aufgabenbearbeitung. Dies lässt darauf schließen, dass die Stimulation lediglich unterschwellige neurophysiologische Veränderungen verursachte, die sich nicht ins Verhalten übersetzten. Insgesamt lieferten beide tDCS-Montagen vergleichbare Resultate, weshalb HD-tDCS als vorteilhaftere Methode erscheint, da ihre höhere Präzision mutmaßlich unerwünschte Veränderungen in angrenzenden Hirnarealen verringern kann. Daher wurde die HD-tDCS anschließend in einer sham-kontrollierten Studie an fünf aufeinander-folgenden Tagen bei ADHS-Patienten angewendet, mit dem Ziel, größere und dauerhaftere Effekte zu erzielen. Die Patienten erhielten die Stimulation mit einer Stromstärke von 0,5 mA oder 0,25 mA, entsprechend der individuellen Sensibilität. Im Gegensatz zur aufgestellten Hypothese wurde dabei kein positiver Effekt auf Arbeitsgedächtnis oder Verhaltenskontrolle gefunden. Die Gruppe, die tDCS mit 0,5 mA erhielt, zeigte jedoch eine verbesserte Aufmerksamkeit in Form einer reduzierten Rate an Auslassungsfehlern und einer verringerten Reaktionszeitvariabilität. Diese wurde zudem in nicht trainierten Transferaufgaben gefunden und war noch vier Monate später nachweisbar. In der 0,25-mA-Gruppe zeigte sich eine verringerte Verhaltenskontrolle. Dieser differentielle Effekt unterschiedlicher Stromstärken auf das Verhalten wurde durch EEG-Ergebnisse der nogo-P3-Komponente gestützt. Diese zeigte in der 0,25-mA-Gruppe eine stärkere Amplitudenabnahme von der Baseline zur Post-Messung, verglichen mit der 0,5-mA-Gruppe. Es wurde gemutmaßt, dass die Beein-trächtigungen nach HD-tDCS mit niedriger Stromstärke auf einen unerwarteten, inhibitorischen Stimulationseffekt zurückzuführen seien. Dieser Befund verdeutlicht die Dringlichkeit der Erforschung von Nebenwirkungen der Hirnstimulation. Künftig könnte die Notwendigkeit einer Reduktion der Stromstärke durch den Einsatz neuerer Montagen vermieden werden, die zwar eine gute Präzision erzielen aber schwächere Hautempfindungen auslösen, beispielsweise die optimierte Multikanal-tDCS. Zusammenfassend konnten mit der hier angewandten Stimulation des rechten IFG zwar keine Verbesserung von Arbeitsgedächtnis und Verhaltenskontrolle erreicht werden, allerdings wurden langanhaltende, positive Effekte auf die Aufmerksamkeitsleistung erzielt, was auf das Potential der Methode als zukünftigen, nicht-pharmakologischen Therapieansatz für ADHS schließen lässt.