Exploration of new combinatorial therapy candidates for tongue squamous cell carcinomas

Abstract

Die Zunge ist am häufigsten von intraoralen Krebs betroffen. Dies ist weltweit ein ernsthaftes Problem für die öffentlichen Gesundheit mit erheblicher Morbidität und Mortalität. In dieser Arbeit wurden 34, von Plattenepithelkarzinomen der Zunge stammende, Zelllinien verwendet und hohe SRC-Kinase-Aktivität wurde als potenzielles molekulares Ziel bei Zungenkrebs identifiziert. Der SRC-Kinase-Inhibitor Dasatinib zeigte in Kombination mit HSP90-Inhibitoren eine moderate synergistische Wirkung auf das Überleben von TSCC-Zellen. Noch vielversprechendere synergistische Wechselwirkungen wurden bei der Kombination von Dasatinib mit mehreren klinisch angewendeten Glukokortikoiden beobachtet. Beide Kombinationsbehandlungen (DAS+HSP90i und DAS+GC) zeigten eine Wirkung auf die Zellzyklusverteilung, induzierte Seneszenz und Autophagie, aber nicht auf die Apoptose. Es wurde festgestellt, dass GCs eine schnelle und anhaltende Hemmung der MET-Kinase-Phosphorylierung induzieren. GCs induzierten auch eine späte EGFR-Aktivierung, möglicherweise als kompensatorischer Überlebensmechanismus bei MET-Hemmung.

The tongue is the most common site for intraoral cancers. Worldwide, it is a serious public health problem with significant morbidity and mortality. This work utilized 34 tongue squamous cell carcinoma-derived cell lines and identified high levels of SRC kinase activity as a potential molecular target in tongue cancer. The SRC kinase-inhibitor Dasatinib was found to exhibit a moderate synergistic activity in combination with HSP90 inhibitors on the survival of TSCC cells. More promising synergistic interactions were seen upon the combination of Dasatinib with several clinically applied Glucocorticoids. Both combination treatments (DAS+HSP90i and DAS+GC) showed an effect on cell cycle distribution, induced senescence and autophagy but not on apoptosis. GCs were found to induce rapid and prolonged inhibition of MET kinase phosphorylation. GCs also induced late EGFR activation, possibly as a compensatory survival mechanism upon MET inhibition.