Studies toward the synthesis of the dihydropyran fragment of neosorangicin A

Abstract

Neosorangicin A 2 is a novel type of macrocyclic natural product which was first discovered in 2017, and the total synthesis of which is of great interest to the community. Therefore, the main objective of this thesis was to develop the synthesis of the C(1) – C(12) dihydropyran fragment of neosorangicin A. The retrosynthetic analysis of the dihydropyran fragment 155 envisioned two main strategies for incorporating the side chain. The first was with the use of an alkyne as a precursor and the second was adopting a ketone. Starting from D-galactose 237, alkynes 175, 178 and 179 were synthesized on a multigram scale. In order to furnish the dihydropyran fragment 155, alkynes 175, 178 and 179 took part in a zirconocene-catalyzed methylalumination reaction. Unfortunately, under the explored conditions none of the alkynes successfully yielded the desired products. Therefore, homopropargylic alcohol 186 was synthesized, using alkyne 175 and epoxide 157. Alcohol 186 then took part in a hydroalumination, hydrosulfuration and hydrostannylation reactions. None of these approaches, however, yielded the desired product 188. The second approach towards the dihydropyran fragment 155 necessitated the synthesis of ketones 205, 206, 207 and 208. Starting from D-galactose 237, ketones 205, 206, 207 and 208 were synthesized on a multigram scale. We then first investigated the Julia-Kocienski olefination for the synthesis of the trisubstituted olefins 211, 212, 213 and 214. For this purpose, sulfones 209 and 210 were synthesized on a multigram scale starting from cis-2-butene 278 and acetaldehyde 279. Many attempts were made in order to couple ketones 205, 206, 207 and 208 with sulfone 209, but none of them resulted in the successful synthesis of the corresponding trisubstituted olefins 211, 212, 213 and 214. However, while using ketones 205, 206, 207 and 208 and sulfone 210 we were able to isolate the desired olefins 211, 212, 213 and 214, although we were only able to mainly isolate the Z-isomers. Inversion of the reaction partners in the Julia-Kocienski olefination was not possible under the explored conditions, since the Mitsunobu thioetherification of alcohols 215, 216 and 217 was unsuccessful. Next a Takai olefination of ketones 205, 206, 207 and 208 was explored. Surprisingly, ketones 205, 206 and 207 yielded the corresponding Z-vinyl iodides Z-227, Z-228 and Z-229. However, towards the end of the thesis, ketone 208 when subjected to the Takai olefination furnished the E-vinyl iodide E-230.

Neosorangicin A 2 ist ein neuartiger makrozyklischer Naturstoff, der erstmals im Jahr 2017 entdeckt wurde und dessen Totalsynthese von großem Interesse für die Community ist. Daher war das Hauptziel dieser Arbeit, die Synthese des C(1) – C(12) Dihydropyranfragmentes des Moleküls von Neosorangicin A zu entwickeln. Die retrosynthetische Analyse des Dihydropyranfragmentes 155 sah zwei Hauptstrategien für die Einbindung der Seitenkette vor. Die erste war die Verwendung eines Alkins als Zwischenprodukt und die zweite der Einsatz eines Ketons. Ausgehend von D-Galaktose 237 wurden die Alkine 175, 178 und 179 im Multigramm-Maßstab synthetisiert. Um das Dihydropyranfragment 155 zu erhalten, nahmen die Alkine 175, 178 und 179 an einer Zirconocen-katalysierten Methylaluminierungsreaktion teil. Leider lieferte unter den untersuchten Bedingungen keines der Alkine erfolgreich die gewünschten Produkte. Daher wurde Homoropargylalkohol 186 unter Verwendung des Alkins 175 und des Epoxids 157 synthetisiert. Der Alkohol 186 nahm dann an einer Hydroaluminierungs-, Hydrosulfurierungs- und Hydrostannylierungsreaktion teil. Keiner dieser Ansätze lieferte jedoch das Produkt 188. Der zweite Ansatz zum Dihydropyranfragment 155 erforderte die Synthese der Ketone 205, 206, 207 und 208. Ausgehend von D-Galaktose 237 wurden die Ketone 205, 206, 207 und 208 im Multigramm-Maßstab synthetisiert. Anschließend untersuchten wir zunächst die Julia-Kocienski-Olefinierung zur Synthese der trisubstituierten Olefine 211, 212, 213 und 214. Dazu wurden die Sulfone 209 und 210 im Multigramm-Maßstab ausgehend von cis-2-Buten 278 und Acetaldehyd 279 synthetisiert. Es wurden viele Versuche unternommen, um die Ketone 205, 206, 207 und 208 mit dem Sulfon 209 zu koppeln, aber keiner davon führte zu einer erfolgreichen Synthese der entsprechenden trisubstituierten Olefine 211, 212, 213 und 214. Bei der Verwendung der Ketone 205, 206, 207 und 208 und des Sulfons 210 konnten wir jedoch die gewünschten Olefine 211, 212, 213 und 214 isolieren. Leider isolierten wir hauptsächlich die Z-Isomere. Die Inversion der Reaktionspartner bei der Julia-Kocienski-Olefinierung war unter den untersuchten Bedingungen nicht möglich, da die Mitsunobu-Thioetherifizierung der Alkohole 215, 216 und 217 nicht erfolgreich war. Als nächstes wurde eine Takai-Olefinierung der Ketone 205, 206, 207 und 208 untersucht. Überraschenderweise ergaben die Ketone 205, 206 und 207 die entsprechenden Z-Vinyliodide Z-227, Z-228 und Z-229. Gegen Ende der Arbeit lieferte jedoch das Keton 208 bei der Takai-Olefinierung das E-Vinyliodid E-230.