Beeinflussung der Zellzyklusregulation von Kardiomyozyten zur Stimulation von Regenerationsprozessen des Herzmuskels

Abstract

Herzmuskelzellen von Säugetieren verlieren in der Perinatalzeit ihre Fähigkeit zur Proliferation. Im Rahmen dieser Arbeit werden in tierexperimentellen Modellen Fragen zur gezielten Induktion der Kardiomyozytenproliferation untersucht. Durch die adenovirale Expression von E2F-Transkriptionsfaktoren ist es in in vitro-Experimenten möglich, die Proliferation von Kardiomyozyten zu induzieren, wobei der Zellzykluseintritt im Falle der Expression von E2F2 und E2F4 nicht von einer unerwünschten Steigerung der Apoptoserate begleitet ist. Als weiterer Angriffspunkt wird die Inhibierung von p53- und p73-abhängigen Signalwegen in die Untersuchungen einbezogen. Mittels neu generierter Adenoviren wird eine trunkierte Isoform von p73 (p73DD) mit dominant-negtiven Eigenschaften gegenüber p53 und p73 in den Herzen von Mäusen exprimiert. Dies führt u.a. zur Hemmung des Proliferations-Inhibitors p21 und dem Wiedereintritt von Kardiomyozyten in den Zellzyklus. Zu erwartende Synergieeffekte, die aus der kombinierten Expression von E2F2 und p73DD resultieren, sollen im Rahmen zukünftiger Experimente analysiert werden.