Das molekulare Netzwerk zwischen der miRNA-223, C/EBPα und E2F1 in der Granulopoese und in der akut myeloischen Leukämie

Abstract

Hintergrund: MicroRNAs sind kleine, nicht proteinkodierende RNAs, die posttranskriptionell regulatorisch wirken. Die Expression der miRNA-223 ist spezifisch für die Granulopoese und wird präzise durch den Transkriptionsfaktor CCAAT enhancer binding protein α (C/EBPα) reguliert. Noch immer sind nicht alle Mechanismen der regulatorischen Funktionen C/EBPαs bekannt: Nach wie vor ist der exakte Mechanismus der, für die regelrechte Granulopoese essentiellen Inhibition von E2F1 durch C/EBPα, nicht vollständig geklärt. Ergebnisse: In der vorliegenden Arbeit konnte E2F1 als neues funktionelles Zielgen der miRNA-223 identifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass diese miRNA-223 mediierte Regulation von E2F1, während der granulozytären Differenzierung, einen der Mechanismen darstellt, durch den C/EBPα die kritische E2F1 Inhibition bewirkt. Desweiteren konnte eine antiproliferative Eigenschaft der miRNA-223 nachgewiesen werden. Bei Untersuchungen zur Bedeutung der miRNA-223 in der Leukämogenese konnte beobachtet werden, dass in verschiedenen AML Subtypen, die aus unterschiedlichen pathogenetischen Ursachen eine abnormale C/EBPα Funktion aufweisen, das das Expressionslevel der miRNA-223 vermindert war. Experimente zur Untersuchung der Existenz eines regulativen Einflusses von E2F1 auf die Expression der miRNA-223 ließen den Schluss zu, dass E2F1 als Repressor der miRNA-223 agiert. Zusammenfassung: Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern den Nachweis der Existenz eines, die miRNA-223 und die Transkriptionsfaktoren C/EBPα und E2F1 involvierenden Regelkreises, der eine wichtige Komponente des Differenzierungsprogrammes in der Granulopoese darstellt. Die Beobachtung einer antiproliferativen Aktivität der miRNA-223, sowie reduzierter miRNA-223 Expressionslevel in verschiedenen Subtypen akut myeloischer Leukämie lassen der miRNA-223 tumorsupprimierende Eigenschaften zuordnen.