Biosynthesis of morphine in mammals

Abstract

Die Detektion von Morphin in tierischem Gewebe und Körperflüssigkeiten von Individuen, denen zuvor kein Morphin zugeführt wurde, führte zu einer Kontroverse über den Ursprung des Alkaloids im Mensch. Während einige Studien die Hypothese vertraten, dass Morphin, das in Säugetieren gefunden wurde, endogenen Ursprungs ist, postulierten andere eine exogene (möglicherweise dietätische) Einführung des Alkaloids in den tierischen Organismus basierend auf dessen Existenz in sowohl Nagetierfutter als auch Brustmilch von Menschen und Kühen. Der erste Beweis für einen biosynthetischen Ursprung von Morphin in Säugetieren wurde durch die Arbeitsgruppe von M.H. Zenk durch Applikationsversuche mit 18O2 und schwerisotop-markierten Vorstufen an menschliche Zellen erbracht. Der positionsspezifische Einbau der Schwerisotop-Markierung in Morphin etablierte einen Biosyntheseweg in Tieren ausgehend von zwei Molekülen der Aminosäure Tyrosin über das tetrahydroxylierte Alkaloid Norlaudanosolin. Interessanterweise unterscheidet sich der postulierte Biosyntheseweg lediglich in seinen Anfangsschritten von der pflanzlichen Biosynthese wohingegen die letzten Schritte anscheinend identisch sind. Um die Kritik zu adressieren, dass eine Zwangsfütterung von potentiellen Vorstufen an menschliche Zellkulturen zu einer abweichenden Morphinsynthese führt, wurde eine andere biochemische Strategie in dieser Dissertation gewählt um einen endogenen Ursprung des Alkaloids im lebenden Säugetier aufzuzeigen. Zudem sollten in dieser Dissertation zusätzlich Enzyme identifiziert werden, die möglicherweise eine Rolle in dem tierischen Morphinbiosyntheseweg spielen.