Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der Heteroarylketon-vermittelten Inhibierung der Interleukin-6-Expression in humanen MG-U343 Gliomazellen

Abstract

Eine Reihe chronisch inflammatorischer Erkrankungen sind mit einer erhöhten Interleukin-(IL)-6-Sekretion assoziiert. Heteroarylketon-Verbindungen können, über bisher unbekannte Mechanismen, die Expression von IL-6 in verschiedenen humanen Tumorzelllinien senken. Zur Identifizierung des molekularen Mechanismus sowie des unbekannten Zielproteines wur-de das Zellmodell der Oncostatin M-vermittelten IL-6-Expression und chemisch modifizierte HAK-Verbindungen eingesetzt. Mittels photoreaktiver Kopplung von Interaktionspartnern und anschließender zweidimensionaler Gelelektrophorese sowie massenspektrometrischen Untersuchungen wurde der Elongationsfaktor 1A1 (eEF1A1) als Zielprotein von Heteroarylketonen identifiziert. Zur funktionellen Bestätigung dieser Interaktion dienten Im-munpräzipitationen sowie Oberflächenplasmonenresonanz-Analysen. Weitere Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der IL-6-Expression zeigten, dass Heteroarylketone die eEF1A1-abhängige Phosphorylierung von Signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) an der Aminosäure Serin 727 hemmen, die zur Modulierung der IL-6-Genexpression notwendig ist.