Untersuchungen zur Differenzierung von humanen mesenchymalen Stammzellen in vitro und Transplantation im akut geschädigten Lebermodell

Abstract

Bei schwerwiegenden Lebererkrankungen besteht zurzeit als einzige Therapieoption die Organ- oder Leberzelltransplantation. Aufgrund der geringen Verfügbarkeit an Spenderorganen stehen jedoch nicht genug Organe für Transplantationen zur Verfügung. Zudem besteht bei der Organ- bzw. Zelltransplantation immer die Gefahr der Abstoßungsreaktion, sodass eine postoperative Medikamentation mit Immunsuppressiva notwendig ist. Daher müssen Alternativen zur Organ- bzw. Zelltransplantation etabliert werden. Diese Arbeit beschreibt die Differenzierung von adulten, mesenchymalen Stammzellen (MSC) in hepatogene Zellen und die Transplantation von MSC im syngenen und xenogenen Tiermodell. Des Weiteren wurde der Einfluss der Wnt/ß-Catenin Signalweges auf die hepatogene Differenzierung von MSC untersucht. Die Arbeit zeigt, dass MSC aus unterschiedlichen Geweben gleichermaßen in hepatogene Zellen differenziert werden können. Während der Differenzierung ändert sich das Genexpressionsmuster von Vorläuferzellen zu dem von hepatozytären Zellen. Zudem nehmen typisch hepatozytäre Stoffwechseleigenschaften, wie die Harnstoffsynthese, die Glykogenspeicherung, die Detoxifikation sowie die promotorspezifische Genexpression, zu. In den verschiedenen Transplantationsmodellen wird gezeigt, dass durch eine hepatozytäre Vordifferenzierung der Zellen in vitro eine deutlich verbesserte Regeneration der Empfängerleber erreicht wird. Die transplantierten Zellen, sowohl undifferenziert als auch vordifferenziert, weisen dabei typische hepatozytäre Eigenschaften nach der Transplantation auf. Im Zuge der hepatogenen Differenzierung von MSC zeigt sich eine Kerntranslokation von ß-Catenin, welche durch die spezifische Inhibierung der GSK3ß verstärkt werden konnte. Dabei kommt es zu einer kurzzeitig erhöhten Expression von Wnt-Zielgenen, wodurch sich der Phänotyp der hepatogen differenzierten MSC von einem periportalen zu einem perivenösen Phänotyp hin ändert. Dies deutet auf eine Beteiligung des Wnt/ß-Catenin Signalweges im Zuge der hepatogenen Differenzierung von MSC hin.