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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.25673/844
Title: Untersuchungen zur Fibrillenbildung des nukleären Polyadenylat-Bindeproteins 1 (PABPN1)
Author(s): Winter, Reno
Advisor(s): Schwarz, Elisabeth, Prof. Dr.
Golbik, Ralph, PD Dr.
Seckler, Robert, Prof. Dr.
Granting Institution: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Issue Date: 2013
Extent: Online-Ressource (141 Bl. = 4,79 mb)
Type: Hochschulschrift
Exam Date: 05.02.2013
Language: German
Publisher: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
URN: urn:nbn:de:gbv:3:4-9378
Subjects: Online-Publikation
Hochschulschrift
Abstract: Das nukleäre Polyadenylat-Bindeprotein 1 (PABPN1) ist ein überwiegend nukleär lokalisiertes Protein, welches eine Rolle bei der Prozessierung von prä-mRNA spielt. Direkt nach dem Start-Methionin schließt sich ein Oligoalaninsegment, bestehend aus 10 aufeinanderfolgenden Alaninresten, an. Eine (GCN)-Trinukleotiderweiterung im PABPN1-Gen resultiert in einer Expansion der Oligoalaninsequenz um bis zu 7 zusätzliche Alanine und führt zur Okulopharyngealen Muskeldystrophie (OPMD). Pathologisches Merkmal der Myopathie sind intranukleäre Ablagerungen von PABPN1 in Muskelsynzytia. Die exakten Zusammenhänge zwischen der Alaninexpansion, der PABPN1-Missfaltung, den daraus resultierenden Proteinablagerungen und der OPMD-Pathogenese sind noch nicht geklärt. Es wird angenommen, dass PABPN1 zu amyloid-artigen, fibrillären Aggregaten fehlfaltet, jedoch stand zu Beginn der Arbeit keine Information hinsichtlich biophysikalischer Eigenschaften dieser Aggregate zur Verfügung. Die vorliegende Dissertation beschreibt in vitro-Untersuchungen zur strukturellen Umlagerung von PABPN1 zu fibrillären Aggregaten. Hierfür wurden verschiedene Proteinvarianten untersucht, die sich in der Länge des Alaninsegmentes unterschieden. Es wurde gezeigt, dass die Umlagerung unter den gegebenen Pufferbedingungen unabhängig von der Alaninsequenz erfolgte. Die biophysikalische Charakterisierung der Aggregate deutete auf einen atypischen amyloiden Charakter hin. Die Untersuchung von Gesamtlängen-Protein und PABPN1-Fragmenten führte zur Hypothese, dass bei der Umlagerung zu fibrillären Aggregaten unterschiedliche Regionen im Protein eine Rolle spielen.
The nuclear poly-adenylate binding protein 1 (PABPN1) is an abundant nuclear protein which is involved in the processing of pre-mRNAs. Directly after the start methionine, PABPN1 contains a stretch of 10 consecutive alanine residues. An elongation of this stretch by up to maximally 17 alanines caused by (GCN) trinucleotide repeats results in the disease oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD). A pathologic hallmark of the genetic disorder are intranuclear PABPN1 inclusions present in skeletal muscle fiber nuclei. It is supposed that PABPN1 undergoes alternative protein folding which results in amyloid-like fibrillar aggregates. The exact role of PABPN1-misfolding and hence the formation of intranuclear inclusions (INIs) in the pathogenesis of OPMD is still under debate. In addition, no information exists about the biophysical properties (amyloid-like or not) of the fibrillar INIs. This PhD thesis presents in vitro analysis on the structural conversion of PABPN1 to fibrillar aggregates. Three different protein variants were investigated which differ in the length of the initial oligo-alanine segment of PABPN1. It has been demonstrated that under the tested conditions the formation of fibrils is independent of the alanine sequence. Biophysical characterization of the aggregates revealed atypical amyloid properties. Investigations of full-length PABPN1 and truncated variants led to the hypothesis that different regions of PABPN1 might have an impact on the conformational conversion of the protein.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/7744
http://dx.doi.org/10.25673/844
Open access: Open access publication
Appears in Collections:Medizin und Gesundheit

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