IGF2 mRNA-binding protein 1 promotes mesenchymal cell properties by enhancing the expression of LEF1

Abstract

Das onkofötale IGF2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) kontrolliert in vitro die Migration und Invasivität verschiedener Zelltypen durch posttranskriptionelle Regulation bestimmter Ziel-mRNAs. Bislang unklar blieb die Rolle des Proteins während der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT), welche typischerweise im Verlauf von Krebserkrankungen auftritt. Diese Studie beschreibt, dass IGF2BP1 mesenchymale Zelleigenschaften von nicht-tumor- sowie tumor-abstammenden Zellen fördert, indem es die Expression des Transkriptionsfaktors LEF1 erhöht. IGF2BP1 assoziiert direkt mit LEF1 mRNAs und verhindert deren Abbau. Die erhöhte Expression von LEF1 wiederum fördert die Transkription des mesenchymalen Markers Fibronektin durch Bindung an dessen Promotor. Zusätzlich verstärkt IGF2BP1 die Expression des EMT-fördernden Faktors SNAI2. Diese Regulation erfolgt wahrscheinlich indirekt über LEF1-abhängige Promotoraktivierung. Dementsprechend verursacht die Depletion von IGF2BP1 MET-ähnliche morphologische Veränderungen mit verstärkter Bildung von Zell-Zellkontakten und reduzierter Zellmotilität. Diese Arbeit identifiziert IGF2BP1 als pro-mesenchymalen Faktor in posttranskriptioneller Genregulation.

The oncofetal IGF2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) controls the migration and invasiveness of different cell types in vitro by regulating the fate of target mRNAs at the post-transcriptional level. Whether the protein is also involved in epithelial-mesenchymal-transition (EMT), a hallmark of cancer progression, remained elusive. In this study, it was disclosed that IGF2BP1 sustains and/or promotes mesenchymal-like cell properties of non-tumor- and tumor-derived cells by enhancing the expression of the transcription factor LEF1. IGF2BP1 directly associates with LEF1 mRNAs and prevents their degradation. The elevated expression of LEF1 in turn up-regulates the transcription of the mesenchymal marker fibronectin (FN1) by associating with its promoter region. Moreover, IGF2BP1 enhances the expression of the EMT-driving factor SNAI2, presumably via LEF1-dependent indirect promoter activation. Accordingly, IGF2BP1 depletion causes MET-like morphological changes with enhanced cell-cell contact formation and decreased cell motility. These findings identify a novel function of IGF2BP1 as a pro-mesenchymal post-transcriptional determinant.