Evaluation und Anwendung von verschiedenen virtuellen Screening-Methoden am Beispiel von Proteinkinasen

Abstract

Virtuelle Screening Methoden sind heute ein integraler Bestandteil bei der Suche und Entwicklung von neuen pharmazeutischen Wirkstoffen. Sie werden eingesetzt um aus eine großen Menge unterschiedlicher Verbindungen diejenigen zu identifizieren, die mit dem Zielprotein auf die gewünschte Art interagieren. Die größten Unterschiede hierbei gibt es im Bereich der Konformationsgenerierung und der Bewertungsfunktionen. Bei einer retrospektiven Studie an Proteinkinasen zeigte sich, dass alle hier verwendeten Methoden im Durchschnitt eine ähnlich gute Leistung erzielten, um zwischen bekannten aktiven und bekannten inaktiven Verbindungen zu unterscheiden. Auch eine Kombination von Bewertungsfunktionen führte insgesamt nicht zu einer deutlichen Verbesserung. Es gab jedoch bei einzelnen Kinasefamilien Unterschiede hinsichtlich der Qualität der Ergebnisse.

Virtual screening methods are an important part during the development of new pharmaceutical compounds. They are used to screen huge libraries of compounds to identify those, who are interacting with the protein in a specific way. The methods differ in the way the conformers are generated and within the scoring functions. In a retrospective study on protein kinases we showed, that all tested methods performed on average comparable, to differentiate between known active and known inactive compounds. Also a combination of scoring function did not lead to significant better results. But for some kinase families they were remarkable differences in the quality of the results.