Synthese und Evaluierung neuartiger bi-und monofunktionaler Inhibitoren für Cyclophiline und FK506-bindende Proteine

Abstract

FKBP und Cyclophiline sind zwei Familien der PPIasen deren Mitglieder an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt sind. Inhibitoren der PPIase-Aktivität von FKBP und Cyclophilinen stellen Verbindungen mit potenziell hoher Wirksamkeit für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen dar. In dieser Arbeit wurden spezifische Inhibitoren mit nicht-immunsuppressiver und antiapoptotischer Wirkung entwickelt und in Tiermodellen in vivo getestet. Ein besonderer Fokus lag auf der Synthese von dualen Immunophilin-Liganden, die durch eine kovalente Verknüpfung von FKBP- und Cyclophilin-Inhibitoren dargestellt wurden, sodass beide PPIase-Familien gleichzeitig und am gleichen Wirkort gehemmt werden. FK506 bzw. das Cycloheximid wurden als Ausgangsstoff für den FKBP-bindenden Teil und [D-Ser]8CsA als Ausgangsstoff für den Cyclophilin-bindenden Teil des Moleküls verwendet. Für die Fusion wurden unverzweigte Diaminoalkyllinker mit einer Kettenlänge von 3, 5, 7, und 9 Kohlenstoffatomen genutzt. Die biochemischen Daten der dualen Inhibitoren ergaben sowohl eine von der Linkerlänge abhängige Hemmung der PPIase-Aktivität, als auch ein Linkerlängen-abhängiges immunsupressives Potential. Für ausgewählte Inhibitoren konnte in den Tiermodellen der Multiplen Sklerose und des Morbus Parkinson ein neuroprotektives bzw. neuroregeneratives Potential nachgewiesen werden.

FKBP and cyclophilin are two families of PPIases whose members are involved in a variety of physiological processes. Inhibitors of the PPIase-activity of FKBP and cyclophilins are compounds with potentially high effectiveness for the treatment of neurodegenerative diseases. In this thesis, specific inhibitors should be developed with non-immunosuppressive and anti-apoptotic effect and tested in animal models in vivo. A special focus of this work was the synthesis of dual immunophilin-ligands, which should be prepared by a covalent linkage of FKBP and cyclophilin inhibitors to provide the possibility of inhibiting both PPIase families at the same time and on the same site of action. FK506 and the cycloheximide were used as starting material for the FKBP binding part and [D-Ser]8-CsA as starting compound for the cyclophilin-binding portion of the molecule. For coupling unbranched Diaminoalkyllinker with a chain length of 3, 5, 7, and 9 carbon atoms were used. The determination of biochemical data from the dual inhibitors resulted both in a linker-length dependent inhibition of PPIase-activity and a linker-length dependent immunosuppressive potential. For selected inhibitors neuroprotective and neuroregenerative potential, respectively could be shown in animal models of multiple sclerosis and Parkinson's disease.