MiR-181a/miR-181b-vermittelte Repression des Tumorsuppressors RASSF1A in der PML/RARα-assoziierten akuten Promyelozytenleukämie

Abstract

In der akuten Promyelozytenleukämie (APL) führt das onkogene Fusionsprotein PML/RARα zum Block der Granulopoese im Stadium der Promyelozyten. Durch die Behandlung mit pharmakologischen Dosen all-trans Retinsäure (ATRA) wird die Differenzierung wieder hergestellt. Der microRNA-vermittelte posttranskriptionelle silencing-Mechanismus ist nachweislich in die APL-Entstehung involviert. In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die ATRA-induzierte Differenzierung von APL-Blasten zur Repression der PML/RARα-abhängigen Expression des miR-181a/miR-181b-Clusters führt. In vitro-Untersuchungen belegten die funktionelle Relevanz der beiden miRNAs in der APL. In mechanistischen Untersuchungen konnte die direkte Bindung des microRNA-Clusters an die 3´UTR des Tumorsuppressors RASSF1A gezeigt werden. Durch die Modulation des Zellzyklusregulators Cyclin D1 nehmen RASSF1A und das miR-181a/miR-181b-Cluster essentielle Funktionen in der APL und der ATRA-abhängigen Granulopoese ein.

In acute promyelocytic leukemia (APL), the oncogenic fusion protein PML/RARα causes the block of differentiation at promyeolocytic stage. Pharmacologic doses all-trans retinoic acid (ATRA) restore differentiation. The microRNA-mediated silencing process is shown to be important in the formation process of APL. In this work, ATRA leads to the repression of the PML/RARα-dependent miR-181a and miR-181b expression. In vitro studies showed the functional relevance of the microRNA cluster in APL. Mechanistic studies proved the direct binding of the two microRNAs to the 3´UTR of the tumorsuppressor RASSF1A. Finally, it could be shown that RASSF1A and the miR-181a/miR-181b cluster exert essential functions in APL and ATRA-induced differentiation by modulation of the cell cycle regulator Cyclin D1.