Expression von Entzündungsmarkern und Aktivierung von Signalwegen in Monozyten und Makrophagen durch eine extrazelluläre Azidose

Abstract

Im entzündeten Gewebe oder im Tumormikromilieu herrscht eine extrazelluläre Azidose. Um die Auswirkung der extrazellulären Azidose auf die Genexpression und die Signaltransduktion zu untersuchen, wurden immortalisierte Monozyten und Makrophagen einem pH von 6,6 ausgesetzt. Die Wirkung auf die Genexpression durch eine Azidose ist abhängig vom Differenzierungsgrad der jeweiligen Zellen. In Monozyten fand sich eine Azidose-induzierte verminderte Expression von IL-1ß, IL-6, TNF-α, MCP-1, COX-2 und Osteopontin. In Makrophagen kam es zu einer Hochregulation von COX-2, iNOS und IL-1ß und verminderten Expression von MCP-1.Weder ERK ½ noch CREB wurde durch eine extrazelluläre Azidose stimuliert. In RAW 264.7-Zellen wurde p38 aktiviert. Zusammenfassend ergab die vorliegende Arbeit, dass eine extrazelluläre Azidose in Monozyten und Makrophagen die Bildung inflammatorischer Mediatoren beeinflusst und so die Immunantwort modulieren kann.

Inflammation, ischemia or the micro environment of solid tumors is often accompanied by a reduction of extracellular pH (acidosis). The effect of acidosis on the expression of various inflammatory markers and on signaling pathways involved was studied in monocytic cells and macrophages. In monocytic cell lines acidosis led to a reduction in expression of the inflammatory mediators IL-1ß, IL-6, TNF-α, MCP-1, COX-2 and osteopontin. In RAW264.7 macrophage cell line IL-1ß, COX-2 and iNOS expression was increased, whereas MCP-1 was reduced similar to the effect in monocytic cells. Neither ERK1/2 nor CREB signaling was stimulated by the reduction of extracellular pH. However, p38 was activated by acidosis in RAW264.7 cells. In conclusion, acidosis may impede the recruitment of immune cells, but fosters inflammation when macrophages are present by increasing the level of COX-2 and iNOS and by functionally forcing up the phagocytic activity.