Untersuchungen zur Struktur und Funktion menschlicher und tierischer Glutaminyl-Zyklasen

Abstract

Viele sekretorische Peptide und Proteine unterliegen im Verlauf ihrer Reifung posttranslationalen Modifikationen. Eine dieser Modifikationen ist die N-terminale Bildung von Pyroglutamat (pGlu) durch intramolekulare Zyklisierung von Glutaminyl- bzw. Glutamylresten. Durch die pGlu-Bildung wird u.a. die Stabilität von tierischen Peptiden/Proteinen gegenüber dem Abbau durch Aminopeptidasen gesteigert, sowie die Interaktion mit spezifischen Rezeptoren vermittelt. Die Reaktion wird in Tieren und Pflanzen durch Glutaminyl-Zyklasen und das Isoenzym (isoQC) katalysiert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte mittels vergleichender Analysen gezeigt werden, dass beide Enzyme eine ähnliche Substratumsetzung, sowie einen ähnlichen Aufbau des aktiven Zentrums aufweisen. Weiterhin wurde gezeigt, dass Unterschiede zwischen QC und isoQC in der subzellulären Lokalisation und Gewebeverteilung zu finden sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nachgewiesen, dass die Retention der isoQC als Typ-II-Membranproteins des Golgi-Apparates u.a. durch eine Interaktion mit dem Protein GPP34 vermittelt wird.

Many secretory peptides and proteins undergo post-translational modifications during progression of their maturation. One common modification is the N-terminal formation of pyroglutamate (pGlu) by intramolecular cyclisation of glutaminyl- or glutamyl-residues. The pGlu thereby increases the stability of peptides and proteins against degradation by aminopeptidases and/or mediates interactions with specific receptors. In plants and animals this reaction is catalyzed by glutamiyl cyclase (QC) and its isoenzyme (isoQC). Due to comparative analysis within this work it could be shown that QC and isoQC exhibit a similar substrate conversion as well as a comparable composition of the active site. Differences between QC and isoQC are visible in the tissue distribution and subcellular localization. Within this work it could be shown that the retention of isoQC as a type-II-membrane protein of the golgi apparatus is mediated by an interaction with the protein GPP34.