Effect of molecular markers HIF-1α and IDH1 on the radiobiological behavior of human malignant glioma cell lines in normoxia and hypoxia

Abstract

Trotz multimodaler Therapie gelten hochgradige Gliome als unheilbar. Molekulare Marker bieten die Option zur Entwicklung individualisierter Therapiemöglichkeiten. In Gliomen korreliert der Transkriptionsfaktor HIF-1 α, ein wesentlicher Mediator bei der Anpassung an Hypoxie, mit einer schlechten Prognose für Gliompatienten. Im Gegensatz dazu sind Mutationen in den IDH Enzymen mit einer besseren Prognose assoziiert. Ziel dieser Arbeit war es, die Bedeutung einer HIF-1α-Inhibition und IDH1-Mutation für das zell- und radiobiologische Verhalten maligner Gliomzelllinien zu analysieren. Eine Inhibierung von HIF-1α konnte die hypoxieinduzierte Radioresistenz reduzieren. Zudem induzierte eine Überexpression der mutierten IDH1 Variante in den Gliomzellen unabhängig von den O2-Bedingungen einen weniger aggressiven Phänotyp sowie ein verbessertes Ansprechen auf Bestrahlung. Zusammenfassend stellt die Inhibierung von HIF-1α eine vielversprechende Strategie dar, um das Ansprechen auf Bestrahlung hypoxischer Gliome zu verbessern. Zudem sollten Gliompatienten vor Therapie hinsichtlich ihres IDH1-Genstatus untersucht werden.

Despite multimodal treatment malignant gliomas still remain incurable. Molecular markers represent a useful tool for the development of tailored therapeutic options. In gliomas the transcription factor HIF-1α, a key mediator of hypoxic response, is a poor prognostic marker. In contrast, mutations in the IDH enzymes are associated with better outcome for patients with glioma. The aim of the present thesis was to investigate the influence of HIF-1α-Inhibition and expression of mutant IDH1 on cell biological and radiobiological behavior of malignant glioma cell lines. Targeting HIF-1α attenuated the hypoxia-induced radioresistance of the investigated glioma cell lines. Furthermore, overexpression of mutant IDH1 caused a less aggressive phenotype and was directly linked to an increased sensitivity to radiotherapy of glioma cells independent of the oxygen conditions. In conclusion, inhibition of HIF-1α is a promising strategy to sensitize hypoxic gliomas to radiotherapy and detection of the genetic status of IDH1 before radiotherapy might help to identify patients with a radioresistant IDH1 wild type glioma who should receive more aggressive treatments.