Synthese von Tubulysin-Derivaten, -Chimären und -Konjugaten mit Targeting-Komponenten

Abstract

Bei den Tubulysinen handelt es sich um Naturstoffe mit herausragender zytotoxischer Aktivität. Das neu vorgestellte artifizielle Tubulysin-Derivat „Diethyl-Tubulysin“ kombiniert diese enorme Aktivität mit einer einfachen und unkomplizierten Herstellung. Neue Syntheserouten zur Darstellung der bereits bekannten, hochaktiven Tubulysin-Derivate „Tubugis“ wurden entwickelt. Diese stellen vor allem durch eine gute Reproduzierbarkeit und die effiziente Produktion größerer Materialmengen eine deutliche Verbesserung gegenüber der bekannten Vorschrift dar. Diese neue Synthesestrategie ermöglichte weiterhin die Darstellung der neuartigen Tubugi-Dolastatin-Chimären. Ein vielseitiges Konzept wurde entwickelt, um direkt und unkompliziert Disulfid-verbrückte und damit spaltbare Tubugi-Konjugate aufzubauen. Konjugate mit Norspermidin, mit Cholsäure und mit Neupropeptid Y konnten so dargestellt werden. Durch die temporäre „Maskierung“, verbunden mit der bevorzugten Anreicherung der Konjugate im zu behandelnden Gewebe, sollte es so möglich sein, das enge therapeutische Fenster der Tubugis signifikant zu erweitern.

Tubulysins are natural products showing an outstanding cytotoxic activity against various cancer cell lines. The new artificial tubulysin derivative “diethyl-tubulysin” combines this high activity with an easy and straightforward production. New approaches for the synthesis of the likewise active tubulysin derivatives “tubugis” were developed. These convenient methods outperform the known procedure due to their good reproducibility and their effective production of large amounts of material. Also the synthesis of novel tubugi-dolastatin-chimaeras are based on these new strategies. A versatile concept for the simple and straightforward synthesis of disulfide containing (and therefore cleavable) tubugi conjugates was developed. Applying this method, the first cleavable tubugi conjugates with norspermidine, cholic acid and neuropeptide Y were synthesized. This temporary “masking” in combination with the guided enrichment of the conjugates in the cancerous tissue should contribute significantly to the extension of the tight therapeutic window of the tubugis.