Metabolomic analysis, isolation, characterization and synthesis of bioactive compounds from Hypericum species (Hypericaceae)

Abstract

Wie können wir neue bioaktive Naturstoffe aus komplexen Mischungen (z.B. Pflanzenextrakte) ohne vorherige Isolierung finden? Obwohl Naturstoffe eine reichhaltige Quelle für Arzneistoffe sind, wird ihre Entdeckung durch viele Herausforderungen behindert, darunter die hohe Wiederentdeckungsrate und zeitraubende Isolierungsarbeit. Bisherige Methoden vermeiden nicht die wiederholte Charakterisierung von bekannten Naturstoffen. Die vorliegende Arbeit beschreibt Metabolomik-Ansätze basierend auf LC MS, 1D und 2D NMR zur Identifizierung von Extrakten mit dem höchsten Anteil an neuartigen Naturstoffen. Unter Verwendung dieser neuen Herangehensweise wurden 17 Vertreter der Gattung Hypericum analysiert. Die chemische Untersuchung von drei ausgewählten Hypericum-Artenlieferte 23 neue Naturstoffe. Die Strukturen der isolierten Verbindungen wurden durch MS, NMR, berechnete CD-Spektren sowie Totalsynthese bestimmt. Ein neues dimeres Cumarin aus H. roeperianum zeigt starke anti-HIV-Aktivität. Diese Verbindung ist aktiver als die jeweiligen Referenz-Substanzen und könnte daher Ansatzpunkte für neue Wirkstoffe gegen HI Viren bieten.

How can we discover new bioactive compounds from complex mixtures, e.g. medicinal plant extracts, prior to any isolation? Natural products are an important source of drugs. However, their discovery is hindered by many challenges including the high rediscovery rate and time consuming work. Methods used so far fail to consider the structural novelty. This work describes comparative metabolomic approaches based on three independent analytical methods (1H NMR, 2D NMR and LC-MS) to detect, prior to any isolation, extracts containing novel compounds as revealed by multivariate data analysis and discriminatory MS/NMR signals. These new holistic methods were applied to compare 17 Hypericum species. Novel natural products from selected extracts were isolated guided by their NMR/MS signals. The investigation of 3 prioritized species resulted in the isolation and characterization of 23 new natural products.The structures of isolated compounds were established by NMR and HR-MS data supported by chemical synthesis and ECD calculations for absolute configuration determination. Notably, novel and significantly anti-HIV active compounds were found from H. roeperianum.