Die Bedeutung des Transkriptionsfaktors CREB für die onkogene Transformation

Abstract

CREB ist ein wichtiger Faktor der Rezeptor-vermittelten Transkription. In murinen Modellsystemen onkogene Transformation und humanen Tumorzelllinien konnte eine erhöhte CREB-Aktivität nachgewiesen werden, die vorwiegend durch den AKT-Weg und ERK-Weg vermittelt wurde. Eine spezifische shRNA-mediierte CREB-Stilllegung verursachte eine Abnahme der Proliferation, Migration sowie Invasion und erhöhte die Apoptosesensitivität. CREB-defiziente Zellen zeigten eine verringerte in vivo Tumorigenität, was u.a. mit einer reduzierten Blutgefäßneubildung einherging. Unter Sauerstoffmangel war eine verstärkte CREB-Aktivität feststellbar, was auch zu einer Ubiquitinierung von CREB führte. Dies verursachte den proteasomalen Abbau von CREB, aber auch eine gesteigerte Lokalisation von CREB in der mitochondrialen Matrix. Dabei wurde eine Bindung von CREB an die mitochondriale DNA detektiert, was die mitochondrialen Funktionen sowie die mitochondriale Biogenese regulierte. Eine Regression von CREB führte zu verminderter Expression mehrerer glykolytischer Enzyme, was die metabolischen Eigenschaften der Tumorzellen revertierte.

CREB is an important factor of receptor-mediated transcription. An increased CREB activity was determined in murine model systems and human tumor cell lines, that was mainly mediated by AKT and ERK signal transduction pathways. Silencing of CREB by shRNA decreased proliferation, migration and invasiveness, while apoptosis was increased. CREB deficient cells had lower in vivo tumorigenicity, that was correlated with reduced angiogenesis. Hypoxia altered CREB activity and led to ubiquitination of CREB. This mechanism caused proteasomal degradation of CREB but also an increased localization of CREB in the mitochondrial matrix. A binding of CREB to the mitochondrial DNA was detected, and this regulated mitochondrial functions and biogenesis. Regression of CREB decreased expression of glycolytic enzymes, thus reverting metabolic abilities of tumor cells.