Synthese von Benzothiazinonen und Derivaten als DprE1 Hemmstoffe mit antimykobakterieller Aktivität

Abstract

Die Arbeit befasst sich mit der Synthese und Erforschung der antimykobakteriellen 8-Nitro-Benzothiazinone (BTZs) und verwandter Substanzen. In diesem Zusammenhang wurde ein effektiver Syntheseweg zur BTZ-Darstellung entwickelt und für die Synthese neuer Derivate genutzt, welche sich vielfältig von den bekannten Verbindungen unterscheiden. Die synthetisierten Substanzen wurden einer antimykobakteriellen Wirkwertbestimmung unterzogen und auf cytotoxische Eigenschaften geprüft. Von den, im Verlauf der Arbeit hergestellten, Verbindungen zeigen über 40 eine antimykobakterielle Wirksamkeit, meist handelt es sich dabei um 8-Nitro-BTZs. Mittels Durchführung von DprE1-Enzymassays mit einer Reihe kovalenter DprE1-Inhibitoren unterschiedlicher Aktivität ist das Verständnis der zeitabhängigen Enzymhemmung durch BTZs erweitert worden. Diese Daten werden durch verschiedene Röntgenkristallstrukturen und massenspektrometrische Untersuchen ergänzt.

The synthesis and research about 8-nitro-bentothiazinones (BTZs) and related compounds is the subject of this publication. Regarding this purpose an effective synthetic pathway was developed and used for synthesis of new derivatives. The test compounds were characterized against mycobacteria and investigated regarding their cytotoxic properties. 40 compounds - mostly 8-nitro-BTZs - shown antimycobacterial activity. New insights in the time-dependent mode of action obtained by DprE1-enzymeassays using a panel of covalent DprE1-inhibitors with different activity are an important part of this work. These data were supplemented by different crystal-structures and MS experiments.