Synthese und biologische Evaluierung von Triterpen-Carbonsäure-Derivaten

Abstract

Pentacyclische Triterpene stellen eine interessante Gruppe von Naturstoffen dar, die sich insbesondere durch eine ausgeprägte antikanzerogene Aktivität auszeichnen. Basierend auf diversen Triterpen-Sulfamaten wurde eine mögliche Target-Identifizierung bezüglich der Carboanhydrase II (CA II) durchgeführt und u.a. ein Oleanolsäure-Sulfamat (Ki = 0,31 μM) als hoch potenter Inhibitor identifiziert. Als Basis weiterführender SAR-Studien wurden Synthesen von Maslinsäure sowie deren (A-Ring)-Konfigurationsisomere entwickelt. Durch gezielte strukturelle Modifikationen konnte eine Steigerung des antikanzerogenen Potentials erzielt werden, bei gleichzeitiger Selektivität bezüglich der nicht malignen Mausfibroblasten. Im Zuge der Synthese von Rhodamin B verknüpften Triterpen-Derivaten zeigte das Maslinsäure-Konjugat IC50-Werte im einstelligen nanomolaren Bereich. Darüber hinaus konnte durch fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen eine mitochondriale Lokalisierung nachgewiesen werden.

Pentacyclic triterpenes as an interesting group of natural compounds possess a great potential as anticancer agents. Investigations on several triterpene sulfamates concerning their activity for carboanhydrase II (CA II) furnished a highly potential oleanolic acid derived inhibitor (Ki = 0,31 μM). Nevertheless there was no evidence for a relationship of the enzymatic activity and the anticancer potential. As a basis for further structure-activity-relationship studies, synthesis of maslinic acid and their (A-ring) configuration isomers were developed from oleanolic acid. By specific structural modifications an increase in the anticancer potential was achieved, with simultaneous selectivity with respect to the non-malignant mouse fibroblasts. In the course of the synthesis of rhodamine B linked Triterpene derivatives, the conjugate with maslinic acid showed IC50 values in the single-digit nanomolar range. In addition, a mitochondrial localization was detected by fluorescence microscopy.