Entwicklung neuartiger 1,4-Dihydropyridine und deren Käfigdimere als MDR-Modulatoren in der Therapie von malignen Tumoren

Abstract

Ein Grund für das Versagen einer Krebstherapie kann unter anderem die Entwicklung einer multiple drug resistance (MDR) sein. Ein Mechanismus, der zur Entstehung einer MDR beiträgt, ist die Überexpression von ATP-binding cassette (ABC)-Transportern. Das multidrug resistance-associated protein (MRP) 4 spielt aufgrund seiner ubiquitären Verbreitung im Körper und Überexpression bei einigen Krebsarten eine tragende Rolle bei der Entstehung einer MDR. In dieser Arbeit wird die Synthese von 1,4-Dihydropyridinen sowie deren Umsetzung zu alkoholischen Käfigdimerstrukturen in zwei weiteren Reaktionsschritten beschrieben. Sowohl die Dihydropyridine als auch die alkoholischen Käfigdimere wurden auf ihr Inhibitionspotential gegenüber MRP4 getestet. Die drei aktivsten Substanzen zeigten im MTT-Zellassay mit 6-Mercaptopurin resensibilisierende Eigenschaften auf die resistente Colo357MRP4-Zelllinie. Verbindung 14 resensibiliserte die Zelllinie nahezu vollständig gegenüber 6-Mercaptopurin.

One reason for the failure of cancer therapy can be the development of multiple drug resistance (MDR). One mechanism that contributes to the development of MDR is the overexpression of ATP-binding cassette (ABC) transporters. The multidrug resistance-associated protein (MRP) 4 plays a major role in the development of MDR due to its ubiquitous distribution in the body and overexpression in several types of cancer. In this paper, the synthesis of 1,4-dihydropyridines and their conversion to alcoholic cage dimer structures in two further reaction steps are described. Both the dihydropyridines and the alcoholic cage dimers were tested for their inhibition potential against MRP4. The three most active compounds showed resensitising properties to the resistant Colo357MRP4 cell line in the MTT cell assay with 6-mercaptopurine. Compound 14 resensitised the cell line almost completely to 6-mercaptopurine.