New multicomponent strategies to cyclic lipopeptides

Abstract

Die Funktionalisierung und Makrozyklisierung von Peptiden stellt eine der größten Herausforderungen in der Peptidchemie dar. Während die Funktionalisierung der Peptidstruktur, wie zum Beispiel durch die Einführung reaktiver oder biologisch aktiver Gruppen, zu erwünschten Eigenschaften führt, werden Zyklisierungen hingegen verwendet, um aktive Konformere zu stabilisieren und die Struktur-Wirkungsbeziehung besser zu bestimmen. Multikomponentenreaktionen (MCRs) sind bestens geeignet, um beide Modifizierungen in einem Reaktionsschritt durchzuführen, und stellen dabei eine effiziente sowie ökonomisch attraktive Syntheseroute dar. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung neuer MCR-basierter Synthesestrategien zur Funktionalisierung und Makrozyklisierung von Peptiden sowie zur Synthese naturähnlicher zyklischer Lipopeptide. Ein herausragendes Ergebnis hierbei ist die Entwicklung neuer Festphasenmethoden zur Peptidzyklisierung, die Verwendung konvertierbarer Isonitrile bei der Ligation und Makrozyklisierung von (Depsi-)Peptiden sowie die Synthese strukturell neuartiger N-Aryl verbrückter Zyklolipopeptide.

Peptide functionalization and macrocyclization stands among the most challenging issues in peptide chemistry. While derivatization endows the peptide scaffold with some desired features, such as, reactive or biologically active moieties, cyclization is commonly used to anchor bioactive conformations as well as to study the structure-activity relationship of peptides. Combining both approaches in a single methodology is perfectly addressed by using multicomponent reactions (MCRs), which is able to accomplish ring closure and functionalization of peptides in one single step, providing an efficient and step-economical route of synthesis. This work describes the development of new strategies based on MCRs towards functionalization and macrocyclization of peptides as well as their applications in the synthesis of natural ( like) cyclic lipopeptides. An outstanding outcomes herein reported is the development of new strategies for the peptide cyclization on solid phase and the use of convertible isonitriles in the ligation and macrocyclization of peptides and depsipeptides; as well as, the synthesis of structurally novel N-Aryl-Bridged cyclic lipopeptides.