Modulation der genomischen Aktivität des Mineralokortikoidrezeptors durch Stickstoffmonoxid-basierenden Radikalstress

Abstract

Der Mineralokortikortikoidrezeptor (MR) ist an der Regulation des Elektrolythaushaltes und Blut-drucks beteiligt. Der MR fördert jedoch auch pathophysiologische Prozesse wie Inflammation und Fibrose im kardiorenovaskulären System und steigert somit die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Ein beteiligter Faktor für diese schädliche MR-Aktivierung sind reaktive Stickstoffspezies. Nach biochemischer Charakterisierung der Reagenzien SNAP (S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin) und Sin-1 (3-Morpholinosydnonimin) hinsichtlich der Stickstoffmonoxid-Freisetzung und Protein-Tyrosin-Nitrierung konnte im heterologen Expressionssystem mit einem Reportergen gezeigt werden, dass nitrosativer Stress zum einen in der Lage ist, die genomische Aktivität des MR unabhängig von einer Liganden-Bindung durch Aldosteron zu steigern, was allgemein mit ungünstigen Folgen assoziiert wird. Zum anderen unterdrückt nitrosativer Stress die Aldosteron-abhängige physiologisch-protektive Aktivität des MR. In synergistischer Weise führt nitrosativer Stress somit zu pathophysiologischen Auswirkungen der MR-Aktivierung.

The mineralocorticoid receptor (MR) plays an important role in the regulation of electrolyte homeo-stasis and blood pressure. The MR is also responsible for pathophysiological effects in the cardiovascular and renal system, e.g. inflammation and fibrosis that increase cardiovascular morbidity and mortality. Reactive nitrogen species are one of the contributing factors for those detrimental effects of the MR. In this study the reagents SNAP (S-nitroso-N-acetylpenicillamine) and Sin-1 (3-morpholino-sydnonimine) were initially characterized with regard to the release of nitric oxide (NO) and the nitration of protein-tyrosine-residues. Further data indicate that - in a heterologous expression system using a reporter gene - nitrosative stress is able to increase the transcriptional activity of the MR independent of aldosterone. Furthermore, nitrosative stress suppresses the physiological aldosterone-dependent effect of the MR. Thus, nitrosative stress in a synergistic manner leads to pathophysiological effects of MR activation.