Ubiquitin regulated processes - from single cell nutrient sensing and signal transduction to organismal development and human disease

Abstract

In dieser Arbeit diskutieren wir zunächst die Funktion des SPS-Signaltransduktionswegs in Hefe. Eine zentrale Komponente dieses Transduktionswegs ist die Protease Ssy5, die spezifisch die N-terminale regulatorische Domäne des Trankriptionsfaktors Stp1 prozessiert. Nach Aminosäure-induzierter Prozessierung, kann Stp1 in den Zellkern gelangen und dort die Transkription von Aminosäurepermeasegenen aktivieren, welche die Aufnahme von Aminosäuren aus dem Medium in die Zelle gewährleisten. Ssy5 wird dabei durch Ubiquitin-Proteasom vermittelte Polyubiquitinierung und dem anschließenden proteasomalen Abbau der Pro-domäne aktiviert. Weiterhin diskutieren wir die Entdeckung eines neuartigen Ubiquitin-Ligase Komplexes (E3), dem Gid-Komplex, der den regulatorischen Wechsel von der Glukoneogenese zur Glykolyse reguliert und eine zentrale Rolle im Energiehaushalt spielt. Wir zeigen, dass der Gid-Komplex funktionell konserviert ist. Neue nicht publizierte Daten deuten darauf hin, dass der Gid-Komplex am Basalkörper als Nährstoffsensor fungiert und die Energiehomöostase der Zelle direkt über mTOR und Autophagie reguliert.

In this work we first discuss novel insights into the function of the SPS-amino acid sensing and signaling pathway in yeast. A central component of the pathway is the protease Ssy5 that specifically processes an N-terminal regulatory domain of the transcription factor Stp1. Upon amino acid induced cleavage, Stp1 can enter the nucleus and activates transcription of amino acid permease genes to ensure uptake of extracellular amino acids. Ssy5 is activated by ubiquitin proteasome mediated polyubiquitination and subsequent degradation of an inhibitory Pro-domain. Further, we discuss the finding of a novel yeast ubiquitin ligase complex (E3), the Gid-complex that regulates the metabolic switch from gluconeogenesis to glycolysis and plays a central role in energy homeostasis. We show, that the Gid-complex is functionally conserved. Novel unpublished results connect the function of the Gid-complex to the basal body of the primary cilium. Our data suggests, that the Gid-complex functions as a basal body localized nutrient sensor that regulates energy homeostasis by directly influencing mTOR signaling and autophagy.